CDC25B exacerbates sepsis-associated intestinal injury by upregulating OLR1 and activating TNF‑α signaling

जब शरीर एक गंभीर संक्रमण का सामना करता है, तो प्रतिरक्षा प्रणाली हमलावर बैक्टीरिया से लड़ने के लिए एक व्यापक रक्षा अभियान शुरू करती है। कभी-कभी, यह प्रतिक्रिया इतनी तीव्र और अनियंत्रित हो जाती है कि यह शरीर के विरुद्ध ही काम करने लगती है, जिसे सेप्सिस (sepsis) नामक स्थिति के रूप में जाना जाता है। इस संकट के दौरान सबसे महत्वपूर्ण क्षेत्रों में से एक आंत होती है। आंत एक नाजुक अवरोध से ढकी होती है जो कसकर पैक की गई कोशिकाओं से बनी होती है, जो एक सुरक्षा बाड़ की तरह कार्य करती है ताकि हानिकारक विषाक्त पदार्थों और बैक्टीरिया को पाचन तंत्र के भीतर ही रखा जा सके, जबकि पोषक तत्वों को गुजरने दिया जाए। सेप्सिस में, यह बाड़ टूटने लगती है। अंतराल खुल जाते हैं, जिससे खतरनाक पदार्थ रक्तप्रवाह में रिसने लगते हैं, जो सूजन की आग को भड़काते हैं और अक्सर अंग विफलता (organ failure) और मृत्यु का कारण बनते हैं। हालांकि डॉक्टर जानते हैं कि यह अवरोध का टूटना इस बीमारी का एक प्रमुख चालक है, लेकिन वे विशिष्ट आणविक स्विच (molecular switches) जो इस बाड़ के गिरने का कारण बनते हैं, काफी हद तक रहस्य बने हुए हैं।

चीन के बेंगबू मेडिकल यूनिवर्सिटी के फर्स्ट एफ़िलिएटेड अस्पताल के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इनमें से एक महत्वपूर्ण स्विच की पहचान कर ली है। उन्होंने CDC25B नामक एक प्रोटीन पर ध्यान केंद्रित किया, जो एक ऐसा अणु है जिसे पहले कोशिकाओं के विभाजन में मदद करने की भूमिका के लिए जाना जाता था, लेकिन गंभीर संक्रमण के दौरान इसके व्यवहार के बारे में अज्ञात था। मानव ऊतक के नमूनों का अध्ययन करके और प्रयोगशाला में मानव आंतों की कोशिकाओं को विकसित करके, वैज्ञानिकों ने पाया कि सेप्सिस के दौरान CDC25B एक विनाशकारी शक्ति के रूप में कार्य करता है। जब शरीर पर हमला होता है, तो आंत में इस प्रोटीन का स्तर तेजी से बढ़ जाता है। मदद करने के बजाय, यह उछाल एक ऐसी श्रृंखला को सक्रिय करता है जो आंतों के अवरोध को कमजोर करती है और सूजन को बढ़ा देती है, जिससे स्थिति और भी खराब हो जाती है।

यह समझने के लिए कि यह कैसे होता है, शोधकर्ताओं ने पहले सेप्सिस वाले रोगियों के ऊतक नमूनों का अध्ययन किया और उनकी तुलना स्वस्थ नियंत्रण समूहों से की। उन्होंने पाया कि क्षतिग्रस्त आंतों के ऊतकों में CDC25B प्रोटीन की मात्रा बहुत अधिक थी। यह देखने के लिए कि वास्तव में यह प्रोटीन क्या कर रहा था, उन्होंने Caco-2 कोशिकाओं का उपयोग करते हुए एक प्रयोगशाला मॉडल का उपयोग किया, जो प्रयोगशाला में विकसित मानव आंतों की कोशिकाएं हैं। उन्होंने इन कोशिकाओं को लिपोपॉलीसैकराइड (lipopolysaccharide) के संपर्क में लाया, जो कुछ बैक्टीरिया के बाहरी आवरण में पाया जाने वाला एक पदार्थ है जो एक गंभीर संक्रमण की नकल करता है। जैसा कि अपेक्षित था, कोशिकाओं ने उच्च स्तर के सूजन संबंधी संकेतों को उत्पन्न किया और अपनी संरचनात्मक अखंडता खो दी। हालांकि, जब शोधकर्ताओं ने इन कोशिकाओं में CDC25B की मात्रा को कम करने की तकनीक का उपयोग किया, तो क्षति काफी कम गंभीर थी। कोशिकाओं ने कम सूजन वाले रसायनों का उत्पादन किया, ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस (ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस—अस्थिर अणुओं के कारण होने वाला एक प्रकार का कोशिकीय नुकसान) से कम पीड़ित हुईं, और एक मजबूत अवरोध बनाए रखा। इसके विपरीत, जब उन्होंने कोशिकाओं को अतिरिक्त CDC25B बनाने के लिए मजबूर किया, तो क्षति बहुत बदतर हो गई, जिससे अवरोध अधिक तेजी से टूटा और सूजन में उछाल आया।

शोध ने यह जानने के लिए गहराई से जांच की कि CDC25B इस क्षति का कारण कैसे बनता है। शोधकर्ताओं ने आरएनए सीक्वेंसिंग (RNA sequencing) नामक विधि का उपयोग किया, जो कोशिकाओं के भीतर आनुवंशिक निर्देशों को पढ़ती है ताकि यह देखा जा सके कि कौन से जीन चालू या बंद होते हैं। इस विश्लेषण से पता चला कि CDC25B दो विशिष्ट लक्ष्यों के लिए एक मास्टर रेगुलेटर के रूप में कार्य करता है। पहला, यह OLR1 नामक एक रिसेप्टर के उत्पादन को बढ़ाता है, जो कोशिकाओं की सतह पर स्थित होता है और सूजन को सक्रिय करने में मदद करता है। दूसरा, यह TNF-alpha नामक एक अणु से जुड़ी एक प्रसिद्ध सिग्नलिंग प्रक्रिया को सक्रिय करता है, जो सूजन संबंधी प्रतिक्रिया का एक प्राथमिक चालक है। डेटा ने कारण और प्रभाव की एक स्पष्ट रेखा दिखाई: जब CDC25B का स्तर उच्च था, तो OLR1 और TNF-alpha दोनों के स्तर बढ़ गए, जिससे एक ऐसी श्रृंखला सक्रिय हुई जो आंतों की कोशिकाओं के बीच के कड़े संबंधों को तोड़ देती है। जब CDC2शबी (CDC25B) को कम किया गया, तो ये सूजन संबंधी संकेत गिर गए, और कोशिकाओं के बीच के संबंध अधिक सुरक्षित रहे।

शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं के भीतर प्रमुख प्रोटीनों के भौतिक स्थान को देखकर इन निष्कर्षों की पुष्टि की। उन्होंने देखा कि CDC25B, p65 नामक एक प्रोटीन की गति को प्रभावित करता है, जो सूजन के लिए एक कमांड सेंटर के रूप में कार्य करता है। उच्च CDC25B स्तर वाली कोशिकाओं में, यह कमांड सेंटर केंद्र (nucleus) में चला गया, जो कोशिका का नियंत्रण कक्ष है, ताकि सूजन और कोशिका मृत्यु को बढ़ावा देने वाले जीन सक्रिय किए जा सकें। जब CDC25B को हटा दिया गया, तो यह गति बाधित हो गई, और सूजन संबंधी प्रतिक्रिया कम हो गई। अध्ययन बताता है कि CDC25B एक हानिकारक श्रृंखला अभिक्रिया के शीर्ष पर स्थित है, जो OLR1 और TNF-alpha के प्रभाव को तेज करता है, जो बदले में आंतों के अवरोध को नष्ट कर देता है।

हालांकि यह कार्य जीवित रोगियों के बजाय मानव कोशिकाओं और ऊतक नमूनों में किया गया था, लेकिन परिणाम एक विशिष्ट तंत्र की ओर संकेत करते जिसे उपचार के लिए लक्षित किया जा सकता है। लेखक प्रस्ताव देते हैं कि CDC25B या इसके डाउनस्ट्रीम प्रभावों को रोकने का तरीका खोजने से सेप्सिस के रोगियों में आंतों के अवरोध को संरक्षित करने में मदद मिल सकती है, जो संभावित रूप से उस सूजन के चक्र को रोक सकता है जो अंग विफलता की ओर ले जाता है। यह शोध कोई इलाज नहीं प्रदान करता है, लेकिन यह एक पहले से अज्ञात मार्ग का स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है, जो यह सुझाव देता है कि CDC25B और उसके द्वारा नियंत्रित अणु जीवन के लिए घातक संक्रमणों के दौरान आंत की रक्षा करने के उद्देश्य से भविष्य के उपचारों के लिए मूल्यवान लक्ष्य हो सकते हैं।