CDC25B exacerbates sepsis-associated intestinal injury by upregulating OLR1 and activating TNF‑α signaling
本研究表明，CDC25B 通过上调 OLR1 并激活 TNF-α 信号通路，从而加剧脓毒症相关的肠损伤，进而促进屏障功能障碍和炎症，这提示 CDC25B 是一个潜在的治疗靶点。
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当人体面临严重感染时，免疫系统会发起大规模防御以对抗入侵的细菌。有时，这种反应会变得过于剧烈且不受控制，从而转而攻击自身，这种状况被称为脓毒症（sepsis）。在这一危机期间，受损最严重的关键区域之一便是肠道。肠道由紧密排列的细胞组成一条脆弱的屏障，就像一道安全围栏，既能让营养物质通过，又能将有害毒素和细菌阻隔在消化道内。在脓毒症中，这道围栏开始崩塌。缝隙的出现使得危险物质渗入血液，进一步助长了炎症之火，并往往导致器官衰竭和死亡。尽管医生们知道这种屏障破坏是该疾病的主要驱动因素，但导致围栏倒塌的具体分子开关在很大程度上仍是一个谜。
中国蚌埠医学院第一附属医院的一个研究小组现已确定了其中一个关键开关。他们将研究重点放在了一种名为 CDC25B 的蛋白质上，这种分子此前已知其作用是帮助细胞分裂，但在严重感染期间的行为却尚不为人知。通过研究人类组织样本并在实验室中培养人类肠道细胞，科学家们发现 CDC25B 在脓毒症期间扮演着破坏者的角色。当身体受到攻击时，这种蛋白质在肠道中的水平会急剧上升。它不仅没有起到帮助作用，反而引发了连锁反应，削弱了肠道屏障并放大了炎症，使病情变得更加严重。
为了理解这一过程是如何发生的，研究人员首先查看了脓毒症患者的组织样本，并将其与健康对照组进行了比较。他们发现，在受损的肠道组织中，CDC25B 蛋白的存在量要高得多。为了观察这种蛋白质具体在做什么，他们使用了基于 Caco-2 细胞（一种在培养皿中生长的人类肠道细胞）的实验室模型。他们将这些细胞暴露于脂多糖（lipopolysaccharide）中，这是一种存在于某些细菌外壳中的物质，能够模拟严重的感染。正如预期的那样，细胞通过产生高水平的炎症信号并失去其结构完整性做出反应。然而，当研究人员使用一种技术减少这些细胞中 CDC25B 的含量时，损伤明显减轻了。细胞产生的炎症化学物质更少，遭受的氧化应激（一种由不稳定分子引起的细胞损伤类型）也更轻，并保持了更强的屏障功能。相反，当他们强迫细胞产生额外的 CDC25B 时，损伤变得更加严重，屏障崩溃得更快，炎症也随之飙升。
随后，研究人员进行了更深入的研究，以查明 CDC25B 是如何造成这种破坏的。研究人员使用了一种称为 RNA 测序的方法，通过读取细胞内的遗传指令来观察哪些基因被开启或关闭。这项分析显示，CDC25B 是两个特定目标的“主调节器”。首先，它增加了名为 OLR1 的受体的产生，该受体位于细胞表面并有助于触发炎症。其次，它激活了一个涉及 TNF-alpha 分子的知名信号通路，后者是炎症反应的主要驱动力。数据展示了一条清晰的因果链：当 CDC25B 水平较高时，OLR1 和 TNF-alpha 的水平也会上升，从而导致破坏肠道细胞间紧密连接的级联反应被激活。当 CDC25B 被减少时，这些炎症信号下降，细胞间的连接也保持得更加完整。
研究人员通过观察细胞内关键蛋白质的物理位置确认了这些发现。他们观察到 CDC25B 会影响一种名为 p65 的蛋白质的移动，p65 是炎症的指挥中心。在具有高水平 CDC25B 的细胞中，这个指挥中心会进入细胞核（即细胞的控制室），以开启促进炎症和细胞死亡的基因。当移除 CDC25B 时，这种移动被阻断，炎症反应也随之减弱。研究表明，CDC25B 处于一个有害连锁反应的最顶端，它调高了 OLR1 和 TNF-alpha 的“音量”，进而破坏了肠道屏障。
虽然这项工作是在人类细胞和组织样本中进行的，而非在活体患者身上进行的，但结果指向了一个可以针对性的治疗机制。作者提出，寻找阻断 CDC25B 或其下游效应的方法，可能有助于保护脓毒症患者的肠道屏障，从而可能停止导致器官衰竭的炎症循环。这项研究并非提供一种疗法，但它提供了一张此前未知的路径图，表明 CDC25B 及其控制的分子可能是未来旨在保护感染期间肠道功能的疗法的重要靶点。
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