An Outcome-Independent Analytical Framework Reveals Systemic Discordance Between a Continuous Neural-Mesenchymal Programme and Consensus Molecular Subtyping in Colorectal Cancer: A Multi-Cohort Transcriptomic Study
यह अध्ययन एक परिणाम-स्वतंत्र, चार-जीन न्यूरल-मेसेनकाइमल (NEM) प्रोग्राम स्कोर प्रस्तुत करता है जो पूरी तरह से सह-अभिव्यक्ति पैटर्न से व्युत्पन्न है जो कोलोरेक्टल कैंसर में विविक्त CMS4 उपप्रकार के साथ काफी हद तक ओवरलैप करता है लेकिन उससे भिन्न है, जो एक निरंतर जैविक कार्यक्रम को प्रकट करता है जो वर्तमान श्रेणीबद्ध वर्गीकरण प्रणालियों द्वारा छूटी हुई मेसेनकाइमल गतिविधि को कैप्चर करता है।
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कोलोरेक्टल कैंसर कोई एक एकल बीमारी नहीं है, बल्कि अलग-अलग जैविक व्यवहारों का एक संग्रह है, जिनमें से प्रत्येक ट्यूमर कोशिकाओं की आनुवंशिक सामग्री में एक अलग पहचान छोड़ता है। वर्षों से, वैज्ञानिक इन ट्यूमर को स्पष्ट श्रेणियों में विभाजित करने का प्रयास कर रहे हैं ताकि वे बेहतर ढंग से समझ सकें कि वे कैसे बढ़ते हैं और उपचार के प्रति कैसी प्रतिक्रिया दे सकते हैं। एक व्यापक रूप से उपयोग की जाने वाली प्रणाली, जिसे 'कंसेंसस मॉलिक्यूलर सबटाइपिंग' (Consensus Molecular Subtyping) के रूप में जाना जाता है, इन कैंसरों को चार समूहों में विभाजित करती है। इनमें से एक समूह, जिसे अक्सर "मेसेनकाइमल" (mesenchymal) प्रकार कहा जाता है, विशेष रूप से आक्रामक है। यह उन कोशिकाओं की विशेषता रखता है जिन्होंने अपनी कठोर संरचना खो दी है और अन्य ऊतकों में जाने और आक्रमण करने की क्षमता प्राप्त कर ली है, जिसे 'एपिथेलियल-मेसेनकाइमल ट्रांजिशन' (epithelial-mesenchymal transition) कहा जाता है। यह विशिष्ट समूह यह भी जाना जाता है कि यह शरीर की अपनी संयोजी संरचनाओं से प्राप्त सहायक ऊतकों से भरा हुआ है, जो अक्सर इसे उपचार के लिए कठिन बना देता है। हालाँकि, जीव विज्ञान शायद ही कभी पूर्ण रूप से डिब्बों (categories) में फिट बैठता है। शोधकर्ताओं के सामने लंबे समय से यह प्रश्न रहा है कि क्या ये कठोर श्रेणियाँ ट्यूमर के व्यवहार की पूरी कहानी को पकड़ पाती हैं, या क्या यह गतिविधियों का एक निरंतर स्पेक्ट्रम (continuous spectrum) है जिसे ये श्रेणियाँ चूक जाती हैं।
भारत में JIS यूनिवर्सिटी के अनिरुद्ध रॉय द्वारा किया गया एक नया अध्ययन इस अंतर को देखने के लिए एक अलग दृष्टिकोण से कोलोरेक्टल कैंसर की जांच करता है। स्थापित श्रेणियों या रोगी के उत्तरजीविता डेटा (survival data) से शुरू करने के बजाय, शोधकर्ता ने एक सरल अवलोकन से शुरुआत की कि जीन आपस में कैसे संवाद करते हैं। उन्होंने तंत्रिका विकास (nerve development) और कोशिकाओं के आकार बदलने तथा चलने की क्षमता में शामिल चौदह जीनों की एक विशिष्ट सूची चुनी। ट्यूमर के नमूनों के एक बड़े सेट में ये जीन एक साथ कैसे ऊपर-नीचे होते हैं, इसका परीक्षण करके, उन्होंने चार जीनों के एक घनिष्ठ समूह की पहचान की जो लगातार तालमेल में चलते हैं। इस समूह में तंत्रिका वृद्धि से जुड़े जीन और कोशिकाओं को आक्रामक बनाने की क्षमता को संचालित करने वाले जीन शामिल थे। शोधकर्ता ने इन चार जीनों की गतिविधि के आधार पर एक एकल स्कोर बनाया, और इसे एक "न्यूरल-मेसेनकाइमल" (neural-mesenchymal) कार्यक्रम के निरंतर माप के रूप में माना—एक ऐसी जैविक अवस्था जहाँ एक ट्यूमर तंत्रिका ऊतक और आक्रामक, गतिशील कोशिकाओं के मिश्रण की तरह कार्य कर रहा है।
इसके बाद अध्ययन ने दुनिया भर के नौ विभिन्न रोगी समूहों में, जिनमें कुल लगभग 3,750 व्यक्ति शामिल थे, इस नए स्कोर का स्थापित चार-श्रेणी प्रणाली के विरुद्ध परीक्षण किया। परिणामों ने ओवरलैप और अंतर का एक आश्चर्यजनक पैटर्न दिखाया। नया स्कोर आक्रामक, मेसेनकाइमल ट्यूमर को खोजने में उत्कृष्ट था; इसने लगभग सभी को सही ढंग से पहचाना। हालाँकि, इसके विपरीत स्थिति सत्य नहीं थी। जबकि नए स्कोर ने उन लगभग सभी ट्यूमर को खोज लिया जिन्हें पुरानी प्रणाली ने आक्रामक बताया था, इसने उन बड़ी संख्या में ट्यूमर को भी खोज निकाला जिन्हें पुरानी प्रणाली ने अन्य, कम आक्रामक श्रेणियों में रखा था। रोगियों के प्रारंभिक समूह में, उच्च न्यूरल-मेसेनकाइमल गतिविधि के रूप में चिह्नित लगभग एक-तिहाई ट्यूमर ऐसे थे जिन्हें मानक प्रणाली द्वारा आक्रामक प्रकार के रूप में वर्गीकृत नहीं किया गया था। यह पैटर्न अध्ययन किए गए रोगियों के सभी विभिन्न समूहों में बना रहा, जिससे पता चलता है कि ट्यूमर का एक बड़ा हिस्सा इस आक्रामक, तंत्रिका-जुड़े कार्यक्रम को धारण करता है, भले ही उनके पास आधिकारिक लेबल न हो।
शोधकर्ताओं ने यह भी देखा कि क्या यह नया स्कोर यह भविष्यवाणी कर सकता है कि कौन लंबे समय तक जीवित रहेगा। डेटा ने एक हल्का रुझान दिखाया जहाँ उच्च स्कोर वाले रोगियों में मृत्यु का जोखिम अधिक था, लेकिन यह संबंध निदान (prognosis) के निर्णायक प्रमाण के रूप में माना जाने के लिए पर्याप्त मजबूत नहीं था। अध्ययन ने सावधानीपूर्वक यह नोट किया कि यह स्कोर उत्तरजीविता डेटा को देखे बिना बनाया गया था, इसलिए रोगी के परिणामों के साथ संबंध एक अवलोकन है न कि एक गारंटीकृत नियम। इसके अलावा, जब टीम ने वास्तविक ऊतक नमूनों में इन चार जीनों द्वारा बनाए गए प्रोटीन की भौतिक उपस्थिति की जाँच की, तो उन्हें कुछ अप्रत्याशित मिला। दो जीन स्पष्ट रूप से ट्यूमर कोशिकाओं में मौजूद थे, लेकिन तंत्रिका वृद्धि से जुड़ा जीन स्वयं ट्यूमर कोशिकाओं में नहीं पाया गया। इसके बजाय, यह ट्यूमर के आसपास की तंत्रिकाओं में स्थित प्रतीत हुआ। यह सुझाव देता है कि स्कोर केवल ट्यूमर कोशिकाओं के भीतर होने वाले परिवर्तन को ही नहीं, बल्कि ट्यूमर और आस-पास की तंत्रिकाओं के बीच होने वाले संवाद को भी कैप्चर कर रहा है।
इस कार्य की मुख्य खोज यह है कि इस न्यूरल-मेसेनकाइमल कार्यक्रम की निरंतर गतिविधि और ट्यूमर को वर्गीकृत करने के लिए उपयोग की जाने वाली श्रेणीबद्ध लेबल, बीमारी के दो अलग-अलग, हालांकि ओवरलैप होने वाले पहलुओं का वर्णन करते हैं। मानक प्रणाली सफलतापूर्वक सबसे आक्रामक ट्यूमर की पहचान करती है, लेकिन यह एक महत्वपूर्ण अल्पसंख्यक समूह को छोड़ देती है जो अभी भी आक्रमण और तंत्रिका संपर्क के जैविक लक्षणों को वहन करता है। अध्ययन यह दावा नहीं करता कि पुरानी प्रणाली गलत है, बल्कि यह कहता है कि यह अपूर्ण है। जीनों के आपसी समन्वय को देखने की विधि का उपयोग करके, न कि यह देखने के लिए कि वे एक टेम्पलेट में कितनी अच्छी तरह फिट होते हैं, शोधकर्ता ने एक ऐसा तरीका खोजा जिससे वे उस जैविक वास्तविकता को देख सके जिसे मानक लेबल चूक जाते हैं। यह निष्कर्ष संकेत देता है कि यदि डॉक्टर या वैज्ञानिक सबसे खतरनाक प्रकार के कोलोरेक्टल कैंसर का अध्ययन करने के लिए केवल मानक श्रेणियों पर निर्भर रहते हैं, तो वे व्यवस्थित रूप से उन रोगियों के एक बड़े समूह की अनदेखी कर सकते हैं जो समान खतरनाक जैविक विशेषताओं को साझा करते हैं लेकिन अलग तरह से वर्गीकृत हैं। यह कार्य सुझाव देता है कि कैंसर को समझने के लिए केवल उन डिब्बों (boxes) को देखना पर्याप्त नहीं है जो हम बनाते हैं, बल्कि जैविक गतिविधि के निरंतर प्रवाह को देखना आवश्यक है।
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