An Outcome-Independent Analytical Framework Reveals Systemic Discordance Between a Continuous Neural-Mesenchymal Programme and Consensus Molecular Subtyping in Colorectal Cancer: A Multi-Cohort Transcriptomic Study
Questo studio introduce un punteggio del programma neurale-mesenchimale (NEM) a quattro geni, indipendente dall'esito e derivato esclusivamente da modelli di co-espressione, che si sovrappone ampiamente ma è distinto dal sottotipo discreto CMS4 nel cancro del colon-retto, rivelando un programma biologico continuo che cattura l'attività mesenchimale trascurata dagli attuali sistemi di classificazione categorica.
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Il cancro del colon-retto non è una singola malattia, ma una collezione di distinti comportamenti biologici, ognuno dei quali lascia una diversa firma nel materiale genetico delle cellule tumorali. Per anni, gli scienziati hanno cercato di suddividere questi tumori in categorie ordinate per comprendere meglio come crescono e come potrebbero rispondere al trattamento. Un sistema ampiamente utilizzato, noto come Sottotipizzazione Molecolare di Consenso, divide questi tumori in quattro gruppi. Uno di questi gruppi, spesso chiamato tipo "mesenchimale", è particolarmente aggressivo. È caratterizzato da cellule che hanno perso la loro struttura rigida e hanno acquisito la capacità di muoversi e invadere altri tessuti, un processo noto come transizione epitelio-mesenchimale. Questo gruppo specifico è anche noto per essere ricco di tessuto di supporto proveniente dalle strutture connettive del corpo, il che spesso lo rende più difficile da trattare. Tuttavia, la biologia raramente si adatta perfettamente alle scatole. La domanda che i ricercatori si pongono da tempo è se queste categorie rigide catturino l'intera storia di come un tumore si comporta, o se esista uno spettro continuo di attività che le categorie perdono.
Un nuovo studio di Anirudhha Roy presso la JIS University in India esplora questo divario osservando il cancro del colon-retto attraverso una lente diversa. Invece di partire dalle categorie stabilite o dai dati sulla sopravvivenza dei pazienti, il ricercatore è partito da una semplice osservazione di come i geni comunicano tra loro. Ha selezionato una lista specifica di quattordici geni noti per essere coinvolti nello sviluppo nervoso e nella capacità delle cellule di cambiare forma e muoversi. Esaminando come questi geni aumentavano o diminuivano insieme in un vasto set di campioni tumorali, ha identificato un gruppo coeso di quattro geni che si muovevano costantemente in sincronia. Questo gruppo includeva geni associati alla crescita nervosa e geni noti per guidare la capacità delle cellule di diventare invasive. Il ricercatore ha poi creato un punteggio singolo basato sull'attività di questi quattro geni, trattandolo come una misura continua di un programma "neuro-mesenchimale" — uno stato biologico in cui un tumore agisce come una miscela di tessuto nervoso e cellule invasive e mobili.
Lo studio ha poi testato questo nuovo punteggio rispetto al sistema consolidato delle quattro categorie attraverso nove diversi gruppi di pazienti da tutto il mondo, per un totale di quasi 3.750 individui. I risultati hanno rivelato un sorprendente schema di sovrapposizione e differenza. Il nuovo punteggio era eccellente nel trovare i tumori mesenchimali aggressivi; aveva identificato correttamente quasi tutti di essi. Tuttavia, il contrario non era vero. Sebbene il nuovo punteggio avesse trovato quasi tutti i tumori che il vecchio sistema etichettava come aggressivi, aveva anche trovato un numero significativo di tumori che il vecchio sistema aveva collocato nelle altre categorie, meno aggressive. Nel gruppo iniziale di pazienti, circa un terzo dei tumori segnalati come dotati di questa elevata attività neuro-mesenchimale non era classificato come il tipo aggressivo dal sistema standard. Questo schema si è mantenuto in tutti i diversi gruppi di pazienti studiati, suggerendo che una parte sostanziale di tumori possiede questa attività invasiva e legata ai nervi, anche se non portano l'etichetta ufficiale per essa.
I ricercatori hanno anche esaminato se questo nuovo punteggio potesse predire chi sarebbe sopravvissuto più a lungo. I dati hanno mostrato una leggera tendenza per cui i pazienti con punteggi elevati avevano un rischio di morte maggiore, ma questo legame non era abbastanza forte da essere considerato una prova definitiva di prognosi. Lo studio ha sottolineato con cura che questo punteggio è stato costruito senza guardare ai dati di sopravvivenza, quindi la connessione con gli esiti dei pazienti rimane un'osservazione piuttosto che una regola garantita. Inoltre, quando il team ha controllato la presenza fisica delle proteine prodotte da questi quattro geni in campioni di tessuto reali, ha trovato qualcosa di inaspettato. Due dei geni erano chiaramente presenti nelle cellule tumorali, ma il gene associato alla crescita nervosa non era stato trovato nelle cellule tumorali stesse. Invece, sembrava trovarsi nei nervi che circondano il tumore. Ciò suggerisce che il punteggio potrebbe catturare una conversazione tra il tumore e i nervi vicini, piuttosto che solo un cambiamento all'interno delle cellule tumorali stesse.
Il nucleo della scoperta di questo lavoro è che l'attività continua del programma neuro-mesenchimale e le etichette categoriali utilizzate per classificare i tumori descrivono due aspetti diversi, seppur sovrapposti, della malattia. Il sistema standard identifica con successo i tumori più aggressivi, ma lascia fuori una parte significativa che possiede comunque i tratti biologici dell'invasione e dell'interazione nervosa. Lo studio non afferma che il vecchio sistema sia sbagliato, ma piuttosto che sia incompleto. Utilizzando un metodo che osserva come i geni si coordinano tra loro piuttosto che quanto bene si adattino a un modello, il ricercatore ha trovato un modo per vedere una realtà biologica che le etichette standard perdono. Questa scoperta implica che se i medici o gli scienziati si affidano solo alle categorie standard per studiare le forme più pericolose di cancro del colon-retto, potrebbero ignorare sistematicamente un grande gruppo di pazienti che condividono le stesse caratteristiche biologiche pericolose ma sono classificati diversamente. Il lavoro suggerisce che comprendere il cancro possa richiedere l'osservazione del flusso continuo dell'attività biologica, non solo delle scatole che disegniamo attorno ad esso.
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