Human multiscale transcriptomics identifies the NLRP3 inflammasome as a convergent druggable target in Alzheimer’s disease: validation with dimethyl itaconate in 5xFAD mice

अल्जाइमर रोग एक ऐसी स्थिति है जो धीरे-धीरे याददाश्त और सोचने की क्षमता को नष्ट कर देती है, जिससे लाखों लोग और उनके परिवार उत्तरों की तलाश में भटकते रहते हैं। दशकों से, वैज्ञानिक ध्यान मस्तिष्क में एक साथ जमा होने वाले दो विशिष्ट प्रोटीनों पर केंद्रित रहा है, जो उन प्लाक और टेंगल्स (गुच्छों) का निर्माण करते हैं जो इस बीमारी की पहचान हैं। शोधकर्ताओं ने इन गुच्छों को हटाने की कोशिश की है, लेकिन उपचार काफी हद रूप से इस गिरावट को रोकने में विफल रहे हैं। इसने वैज्ञानिकों को कहीं और देखने के लिए प्रेरित किया है, विशेष रूप से मस्तिष्क की प्रतिरक्षा प्रणाली की ओर। शरीर के बाकी हिस्सों के विपरीत, मस्तिष्क के पास अपने स्वयं के विशिष्ट प्रतिरक्षा कोशिकाएं होती हैं जिन्हें माइक्रोग्लिया (microglia) कहा जाता है। ये कोशिकाएं मस्तिष्क की सफाई करने वाली टीम के रूप में कार्य करती हैं, लेकिन अल्जाइमर में, वे अक्सर अतिसक्रिय होकर एक दीर्घकालिक संकट की स्थिति में फंस जाती हैं। सफाई करने के बजाय, वे सूजन संबंधी संकेतों (inflammatory signals) की एक निरंतर धारा छोड़ती हैं जो स्वस्थ न्यूरॉन्स को नुकसान पहुंचाती हैं। सवाल अब यह नहीं है कि क्या यह सूजन हो रही है, बल्कि यह है कि प्रतिरक्षा तंत्र का ठीक कौन सा हिस्सा इस विनाश को चला रहा है, और क्या हम किसी दवा के साथ इसे बंद कर सकते हैं।

शोधकर्ताओं की एक टीम ने दो अलग-अलग दृष्टिकोणों से इस पहेली को सुलझाने का निर्णय लिया: मानव मस्तिष्क की जटिल वास्तविकता और एक चूहे के मॉडल का नियंत्रित वातावरण। उन्होंने सैकड़ों लोगों के मस्तिष्क से, जिनकी मृत्यु अल्जाइमर से हुई थी, भारी मात्रा में आनुवंशिक डेटा एकत्र करके शुरुआत की। उन्होंने स्वस्थ नियंत्रण समूहों के विरुद्ध इन मानव नमूनों की तुलना करते हुए, एक विशिष्ट गतिविधि के पैटर्न की खोज की जो विभिन्न लोगों और मस्तिष्क के विभिन्न क्षेत्रों में लगातार दिखाई दे रहा था। वे एक "अभिसारी" (convergent) लक्ष्य की तलाश में थे—प्रतिरक्षा प्रणाली में एक ऐसा एकल बिंदु जो बीमारी के बावजूद, अलग-अलग रोगियों के बीच व्यक्तिगत अंतरों के बावजूद, विश्वसनीय रूप से टूटा हुआ हो। उनकी खोज सीधे 'एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम' (NLRP3 inflammasome) नामक एक आणविक मशीन की ओर इशारा करती है। यह जटिल संरचना एक कोशिकीय अलार्म बेल की तरह कार्य करती है; जब यह सक्रिय होती है, तो यह एक ऐसी श्रृंखला शुरू कर देती है जिससे शक्तिशाली सूजन संबंधी रसायनों का उत्सर्जन होता है और यह कोशिकाओं को फटकर मरने के लिए भी मजबूर कर सकती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि इस अलार्म सिस्टम के अंतिम, विनाशकारी चरणों के लिए जिम्मेदार जीन अल्जाइमर से पीड़ित लोगों के मस्तिष्क में, विशेष रूप रूप से बीमारी के बढ़ने के बाद के चरणों में, काफी अधिक सक्रिय थे।

यह समझने के लिए कि यह अलार्म वास्तव में कहाँ बज रहा था, टीम ने केवल मस्तिष्क के ऊतकों के बजाय व्यक्तिगत कोशिकाओं पर ध्यान केंद्रित किया। उन्होंने दसियों हज़ार व्यक्तिगत कोशिका नाभिकों (cell nuclei) के आनुवंशिक डेटा का विश्लेषण किया, जिससे उन्हें यह देखने में मदद मिली कि कौन से विशिष्ट प्रकार की कोशिकाएं सूजन को संचालित कर रही हैं। उन्होंने पाया कि अतिसक्रिय अलार्म मस्तिष्क की सामान्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं से नहीं, बल्कि माइक्रोग्लिया के एक विशिष्ट, रोग-जनित उपसमूह से आ रहा था जो केवल अल्जाइमर में दिखाई देता है। इन कोशिकाओं को, जिन्हें शोधकर्ता 'डिजीज-एसोसिएटेड माइक्रोग्लिया' (disease-associated microglia) कहते हैं, सूजन संबंधी अलार्म की आवाज़ बढ़ाने वाला पाया गया। यह खोज महत्वपूर्ण थी क्योंकि इसका अर्थ था कि उपचार को पूरी प्रतिरक्षा प्रणाली को बंद करने की आवश्यकता नहीं होगी, जो कि खतरनाक हो सकता है, बल्कि इसके बजाय इस विशिष्ट, हानिकारक अवस्था को लक्षित किया जा सकता है।

मानव में एक स्पष्ट लक्ष्य की पहचान करने के बाद, शोधकर्ता यह परीक्षण करने के लिए आगे बढ़े कि क्या वे वास्तव में इस प्रक्रिया को रोक सकते हैं। उन्होंने 'डाइमिथाइल इटैकोनेट' (dimethyl itaconate) नामक एक यौगिक को चुना, जो शरीर की अपनी प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा उत्पादित एक प्राकृतिक पदार्थ का संशोधित संस्करण है। यह यौगिक 'एनएलआरपी3' अलार्म मशीन के संयोजन में हस्तक्षेप करने के लिए जाना जाता है। उन्होंने उन चूहों को उपचार दिया जिन्हें आनुवंशिक रूप से अल्जाइमर जैसी मस्तिष्क परिवर्तन विकसित करने के लिए तैयार किया गया था। चूहों को कम उम्र में उपचार दिया गया, ठीक उसी समय जब मस्तिष्क में परिवर्तन शुरू हो रहे थे, और यह बीस सप्ताह तक जारी रहा। परिणाम उत्साहजनक थे। उपचारित चूहों में मस्तिष्क को बाधित करने वाले चिपचिपे प्रोटीन गुच्छों में कमी देखी गई, और हालांकि उनके स्मृति परीक्षणों में कोई नाटकीय सांख्यिकीय सुधार नहीं दिखा, लेकिन अनियंत्रित चूहों की तुलना में बेहतर प्रदर्शन की ओर एक रुझान अवश्य दिखा। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि जब शोधकर्ताओं ने उपचारित चूहों के मस्तिष्क में आनुवंशिक गतिविधि को देखा, तो उन्होंने पाया कि दवा ने सफलतापूर्वक सूजन संबंधी अलार्म की आवाज़ को कम कर दिया था। वे विशिष्ट जीन जो मानव मस्तिष्क और अनियंत्रित चूहों में चिल्ला रहे थे, उपचारित जानवरों में शांत हो गए थे। दवा ने हानिकारक माइक्रोग्लिया के आनुवंशिक हस्ताक्षर को भी बदल दिया, जिससे वे एक शांत अवस्था की ओर वापस लौट आए।

यह अध्ययन यह दावा नहीं करता है कि इसने इलाज ढूंढ लिया है, और शोधकर्ता सावधानीपूर्वक उल्लेख करते हैं कि चूहों में व्यवहार संबंधी सुधार मामूली थे और बड़े समूहों में और पुष्टि की आवश्यकता है। हालांकि, यह कार्य एक जीवंत जीव में क्या हो रहा है और मानव मस्तिष्क में क्या हो रहा है, उसके बीच एक मजबूत, डेटा-आधारित संबंध प्रदान करता है। मानव आनुवंशिक डेटा का उपयोग करके सटीक लक्ष्य निर्धारित करने और फिर एक पशु मॉडल में इसे सत्यापित करके, शोधकर्ताओं ने अवलोकन और उपचार के बीच एक ठोस सेतु बनाया है। उन्होंने दिखाया है कि एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम विभिन्न लोगों में अल्जाइमर की एक सुसंगत विशेषता है और एक दवा जो इसे ब्लॉक करने में सक्षम है, वह मस्तिष्क की विनाशकारी सूजन संबंधी प्रतिक्रिया को कम कर सकती है। यह दृष्टिकोण एक नया मार्ग प्रदान करता है, जो सुझाव देता है कि इस विशिष्ट प्रतिरक्षा अलार्म को शांत करने के लिए डिज़ाइन किए गए उपचार भविष्य में रोग की प्रगति को धीमा करने में मदद कर सकते हैं।