Human multiscale transcriptomics identifies the NLRP3 inflammasome as a convergent druggable target in Alzheimer’s disease: validation with dimethyl itaconate in 5xFAD mice

De ziekte van Alzheimer is een aandoening die langzaam het geheugen en het denkvermogen aantast, waardoor miljoenen mensen en hun families op zoek gaan naar antwoorden. Decennialang lag de wetenschappelijke focus op twee specifieke eiwitten die samenklonteren in de hersenen en de plaques en kluwen vormen die de kenmerken van de ziekte zijn. Onderzoekers hebben geprobeerd deze klonters te verwijderen, maar de behandelingen zijn grotendeels niet geslaagd in het stoppen van de achteruitgang. Dit heeft ertoe geleid dat wetenschappers elders naar keken, specifiek naar het immuunsysteem van de hersenen. In tegen tegenstelling tot de rest van het lichaam hebben de hersenen hun eigen gespecialiseerde immuuncellen, de microglia. Deze cellen fungeren als de schoonmaakploeg van de hersenen, maar bij Alzheimer worden ze vaak overactief en blijven ze in een staat van chronische alarmslag hangen. In plaats van op te ruimen, laten ze een constante stroom van ontstekingssignalen vrij die gezonde neuronen beschadigen. De vraag is nu niet alleen of deze ontsteking plaatsvindt, maar precies welk deel van de immuunmachinerie de vernietiging aanstuurt, en of we dit met een medicijn kunnen uitschakelen.

Een team van onderzoekers zette zich scharpe om dit puzzelstuk op te lossen door het probleem vanuit twee verschillende hoeken te bekijken: de complexe realiteit van menselijke hersenen en de gecontroleerde omgeving van een muismodel. Ze begonnen met het verzamelen van een enorme hoeveelheid genetische gegevens uit de hersenen van honderden mensen die overleden aan Alzheimer. Door deze menselijke monsters te vergelijken met gezonde controles, zochten ze naar een specifiek patroon van activiteit dat consistent voorkwam bij verschillende mensen en in verschillende regio's van de hersenen. Ze waren op zoek naar een "convergente" doelwit—een enkel punt in het immuunsysteem dat onbetrouwbaar is in de ziekte, ongeacht de individuele verschillen tussen patiënten. Hun zoektocht wees direct naar een moleculaire machine die bekend staat als het NLRP3-inflammasoom. Dit complex werkt als een cellulaire alarmbel; wanneer het wordt getriggerd, zet het een kettingreactie in gang die leidt tot de vrijgave van krachtige ontstekingschemicaliën en zelfs kan ervoor zorgen dat cellen openbarsten en sterven. De onderzoekers ontdekten dat de genen die verantwoordelijk zijn voor de laatste, destructieve stappen van dit alarmsysteem aanzienlijk actiever waren in de hersenen van mensen met Alzheimer, vooral naarmate de ziekte vorderde naar de latere stadia.

Om precies te begrijpen waar deze alarmbel rinkelde, zoomde het team nog verder in door naar individuele cellen te kijken in plaats van alleen naar het hersenweefsel als geheel. Ze analyseerden genetische gegevens van tienduizenden individuele celkernen, waardoor ze konden zien welke specifieke typen cellen de ontsteking aanstuurden. Ze ontdekten dat de overactieve alarm niet kwam van de algemene immuuncellen van de hersenen, maar van een specifieke, door de ziekte aangedreven subgroep van microglia die alleen in Alzheimer voorkomt. Deze cellen, die de onderzoekers "disease-associated microglia" noemen, waren degenen die het volume van de ontstekingsalarm opendraaiden. Deze bevinding was cruciaal omdat het betekende dat een behandeling niet het hele immuunsysteem zou hoeven uit te schakelen, wat gevaarlijk zou zijn, maar in plaats daarvan deze specifieke, schadelijke staat zou kunnen aanpakken.

Met een duidelijk geïdentificeerd doelwit in mensen, gingen de onderzoekers over tot het testen of ze dit proces daadwerkelijk konden stoppen. Ze kozen een verbinding genaamd dimethyl itaconate, een aangepaste versie van een natuurlijke stof die door de eigen immuuncellen van het lichaam wordt geproduceerd. Deze verbinding staat erom bekend de assemblage van de NLRP3-alarmmachine te verstoren. Ze behandelden muizen die genetisch gemanipuleerd waren om Alzheimer-achtige veranderingen in de hersenen te ontwikkelen met dit medicijn. De muizen kregen de behandeling vanaf een jonge leeftijd, net toen de veranderingen in de hersenen begonnen te verschijnen, en gingen hiermee door gedurende twintig weken. De resultaten waren veelbelovend. De behandelde muizen vertoonden een vermindering van de kleverige eiwitklonters die de hersenen verstoppen, en hoewel hun geheugentests geen dramatische statistische verbetering lieten zien, vertoonden ze wel een trend naar betere prestaties vergeleken met onbehandelde muizen. Nog belangrijker was dat toen de onderzoekers naar de genetische activiteit in de hersenen van de behandelde muizen keken, ze zagen dat het medicijn het volume van de ontstekingsalarm succesvol had verlaagd. De specifieke genen die schreeuwden in de menselijke hersenen en de onbehandelde muizen, waren verstomd in de behandelde dieren. Het medicijn herstelde ook de genetische signatuur van de schadelijke microglia, waardoor ze terugkeerden naar een kalmere staat.

De studie beweert geen genezing te hebben gevonden, en de onderzoekers merken er zorgvuldig bij op dat de gedragsverbeteringen bij de muizen bescheiden waren en verdere bevestiging vereisen in grotere groepen. Echter, het werk biedt een sterke, op data gebaseerde link tussen wat er in menselijke hersenen gebeurt en wat er in een levend organisme kan worden bereikt. Door menselijke genetische data te gebruiken om het exacte doelwit aan te wijzen en dit vervolgens te valideren in een diermodel, hebben de onderzoekers een solide brug geslagen tussen observatie en behandeling. Ze hebben aangetoond dat het NLRP3-inflammasoom een consistent kenmerk is van Alzheimer bij verschillende mensen en dat een medicijn dat in staat is dit te blokkeren, de destructieve ontstekingsreactie van de hersenen kan temperen. Deze aanpak biedt een nieuwe weg voorwaarts, wat suggereert dat therapieën die ontworpen zijn om deze specifieke immuunalarm te kalmeren, op een dag de progressie van de ziekte zouden kunnen vertragen.