The PTP4A3 Inhibitor KVX-053 Disrupts STAT3 and NF-κB Signaling to Preserve Endothelial Barrier Integrity in Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury

जब शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली संक्रमण के खिलाफ एक व्यापक, अनियंत्रित हमला करती है, तो इसका परिणाम तीव्र श्वसन संकट सिंड्रोम (एक्यूट रेस्पिरेटरी डिस्ट्रेस सिंड्रॉम), या ARDS के रूप में जानी जाने वाली एक जीवन के लिए खतरा पैदा करने वाली स्थिति होती है। यह स्थिति फेफड़ों की छोटी वायु थैलियों को तरल पदार्थ से भर देती है और उन्हें सख्त बना देती है, जिससे रक्त में ऑक्सीजन का संचार होना लगभग असंभव हो जाता है। हालांकि डॉक्टर वेंटिलेटर और सावधानीपूर्वक तरल प्रबंधन के साथ रोगियों की सहायता कर सकते हैं, लेकिन वर्तमान में ऐसा कोई भी ड्रग नहीं है जो विश्वसनीय रूप से उस अंतर्निहित सूजन को रोक सके जो इस क्षति को बढ़ावा दे रही है। यह समस्या अक्सर तब शुरू होती है जब प्रतिरक्षा प्रणाली किसी ट्रिगर, जैसे कि बैक्टीरिया के टॉक्सिन (विषैले पदार्थ) के प्रति अत्यधिक प्रतिक्रिया करती है, जिससे फेफड़ों की रक्त वाहिकाओं की नाजुक दीवारें टूट जाती हैं। शोधकर्ता इस तूफान को शांत करने का एक तरीका खोज रहे हैं ताकि प्रतिरक्षा प्रणाली को पूरी तरह से बंद किए बिना, एक ऐसा आणविक स्विच (molecular switch) मिल सके जिसे बंद करने पर फेफड़ों के सुरक्षात्मक अवरोध मजबूती से टिके रह सकें।

एक नए अध्ययन में, वैज्ञानिकों ने PTP4A3 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन की जांच की, जो कोशिकाओं के भीतर एक सिग्नलिंग हब के रूप में कार्य करता है, और यह नियंत्रित करने में मदद करता है कि शरीर तनाव और सूजन के प्रति कैसे प्रतिक्रिया देता है। उन्होंने KVX-053 नामक एक छोटे अणु वाले ड्रग (small molecule drug) पर ध्यान केंद्रित किया, जिसे इस प्रोटीन की गतिविधि को रोकने के लिए डिज़ाइन किया गया है। शोधकर्ता यह देखना चाहते थे कि क्या PTP4A3 को रोकने से लिपोपॉलीसेकेराइड (lipopolysaccharide) द्वारा होने वाली फेफड़ों की चोट को रोका जा सकता है—जो कुछ बैक्टीरिया के बाहरी कवच में पाया जाने वाला एक विषैला पदार्थ है और प्रयोगशाला मॉडलों में गंभीर फेफड़ों की सूजन को ट्रिगर करने के लिए जाना जाता है। जीवित चूहों और मानव फेफड़ों की कोशिकाओं दोनों में इस ड्रग का परीक्षण करके, टीम का लक्ष्य यह समझना था कि यह ड्रग वास्तव में कैसे काम करती है और क्या यह फेफड़ों की रक्त वाहिका अस्तर (lining) की अखंडता को बनाए रख सकती है।

शोधकर्ताओं ने चूहों को सीधे उनके फेफड़ों में बैक्टीरिया के टॉक्सिन की एक खुराक देकर शुरुआत की। जैसा कि अपेक्षित था, जानवर जल्दी ही बहुत बीमार हो गए, उनका वजन काफी कम हो गया और उनमें गंभीर फेफड़ों की क्षति के स्पष्ट संकेत दिखाई दिए। उनके फेफड़े तरल पदार्थ और श्वेत रक्त कोशिकाओं से भर गए, और ऊतक मोटे और सूजे हुए हो गए। हालांकि, जब शोधकर्ताओं ने इन चूहों को टॉक्सिन डालने के ठीक एक घंटे बाद KVX-053 से उपचारित किया, तो परिणाम नाटकीय रूप से बदल गया। उपचारित चूहों का वजन बहुत कम हुआ, और उनके फेफड़े काफी साफ रहे। जब वैज्ञानिकों ने उपचारित जानवरों के फेफड़ों के तरल पदार्थ की जांच की, तो उन्होंने अनियंत्रित समूह की तुलना में प्रोटीन और श्वेत कोशिकाओं के स्तर में उल्लेखनीय कमी पाई। इससे संकेत मिला कि ड्रग ने रक्त वाहिकाओं की दीवारों को लीक होने से सफलतापूर्वक रोक दिया था, जिससे तरल पदार्थ और प्रतिरक्षा कोशिकाएं वहीं रहीं जहां उन्हें होना चाहिए था, न कि वे वायु स्थानों में भर गईं।

यह समझने के लिए कि ड्रग क्यों काम कर रही थी, टीम ने फेफड़ों की कोशिकाओं के भीतर आणविक संकेतों को देखा। उन्होंने पाया कि बैक्टीरिया का टॉक्सिन सामान्यतः एक ऐसी श्रृंखला को सक्रिय करता है जो दो प्रमुख मार्गों (pathways) को सक्रिय करती है, जिन्हें STAT3 और NF-κB कहा जाता है, जो सूजन के 'मास्टर स्विच' के रूप में कार्य करते हैं। ये स्विच उन जीनों को चालू करते हैं जो सूजन संबंधी रसायनों का उत्पादन करते हैं और कोशिकाओं की संरचनात्मक प्रोटीनों को इस तरह से पुनर्गठित करते हैं जिससे कोशिकाओं के बीच के अवरोध टूट जाते हैं। KVX-053 से उपचारित चूहों में, ये स्विच बंद रहे। ड्रग ने STAT3 की सक्रियता को रोक दिया और NF-κB की गतिविधि को कम कर दिया, जिससे व्यापक क्षति होने से पहले ही सूजन की इस प्रक्रिया को प्रभावी ढंग से रोक दिया गया। शोधकर्ताओं ने अन्य तनाव-संबंधी प्रोटीन और एंजाइमों के स्तर को भी कम होते पाया जो फेफड़ों के ऊतकों को नष्ट करने के लिए जाने जाते हैं, जो एक व्यापक सुरक्षात्मक प्रभाव का सुझाव देता है।

अध्ययन केवल पूरे जीव के स्तर तक ही सीमित नहीं रहा; शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला की डिश में उगाई गई मानव फेफड़ों की कोशिकाओं पर भी इस ड्रग का परीक्षण किया। जब इन कोशिकाओं को टॉक्सिन के संपर्क में लाया गया, तो उनकी सुरक्षात्मक बाहरी परत, जो VE-Cadherin नामक प्रोटीन द्वारा जुड़ी होती है, अलग होने लगी, जिससे ऐसे अंतराल बन गए जिनसे तरल पदार्थ लीक हो सके। टॉक्सिन ने कोशिकाओं के आंतरिक कंकाल (skeleton) को भी कठोर 'स्ट्रेस फाइबर्स' में पुनर्गठित कर दिया, जिससे वे और कमजोर हो गए। जब मानव कोशिकाओं को KVX-053 से प्री-ट्रीट (पूर्व-उपचार) किया गया, तो इन परिवर्तनों को पूरी तरह से रोक दिया गया। कोशिकाओं ने अपने कड़े संबंधों को बनाए रखा, और उनका आंतरिक कंकाल लचीला और बरकरार रहा। यह साबित करने के लिए कि ड्रग विशेष रूप से PTP4A3 प्रोटीन को ब्लॉक करके काम कर रही है न कि किसी अन्य आकस्मिक प्रभाव के माध्यम से, वैज्ञानिकों ने कोशिकाओं में PTP4A3 जीन को साइलेंस (शांत) करने की एक आनुवंशिक तकनीक का उपयोग किया। उन्होंने पाया कि बिना जीन वाली कोशिकाएं भी ड्रग से उपचारित कोशिकाओं जितनी ही सुरक्षित थीं। इसके अलावा, जब उन्होंने आनुवंशिक साइलेंसिंग को ड्रग के साथ जोड़ा, तो कोई अतिरिक्त लाभ नहीं मिला, जिससे पुष्टि हुई कि दोनों तरीके बिल्कुल एक ही लक्ष्य पर प्रहार कर रहे थे।

निष्कर्ष बताते हैं कि PTP4H3 गंभीर सूजन के दौरान फेफड़ों की विफलता की घटनाओं की श्रृंखला में एक केंद्रीय भूमिका निभाता है। इस एकल प्रोटीन को ब्लॉक करके, ड्रग उस संकेत को बाधित करती है जो फेफड़ों की कोशिकाओं को उनके अवरोध तोड़ने और सूजन संबंधी रसायनों को छोड़ने का निर्देश देता है। अध्ययन ने Emilin-1 नामक एक प्रोटीन के संबंध में एक अप्रत्याशित खोज को भी उजागर किया, जो रक्त वाहिकाओं के लचीलेपन को बनाए रखने में मदद करता है। टॉक्सिन के कारण इस प्रोटीन के स्तर में गिरावट आई, लेकिन ड्रग उपचार ने इसे बहाल कर दिया, जिससे संकेत मिलता है कि चिकित्सा न केवल सूजन को रोकने में, बल्कि फेफड़ों के संरचनात्मक ढांचे की मरम्मत करने में भी मदद कर सकती है। हालांकि शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि उनका कार्य चूहों और कोशिकाओं पर किया गया था और मनुष्यों के लिए सही खुराक और समय निर्धारित करने हेतु और अधिक अध्ययन की आवश्यकता है, फिर भी परिणाम एक मजबूत 'प्रूफ ऑफ कॉन्सेप्ट' प्रदान करते हैं। वे प्रदर्शित करते हैं कि इस विशिष्ट आणविक मार्ग को लक्षित करना फेफड़ों के अवरोध कार्य को संरक्षित कर सकता है और चोट को कम कर सकता है, जो उन स्थितियों के इलाज के लिए एक नई रणनीति प्रदान करता है जहाँ प्रतिरक्षा प्रणाली शरीर के अपने ऊतकों के विरुद्ध हो जाती है।