The PTP4A3 Inhibitor KVX-053 Disrupts STAT3 and NF-κB Signaling to Preserve Endothelial Barrier Integrity in Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury

Wanneer het immuunsysteem van het lichaam een massale, ongecontroleerde aanval lanceert tegen een infectie, kan het resultaat een levensbedreigende aandoening zijn die bekend staat als acuut respiratoir distress syndroom, of ARDS. Deze aandoening zorgt ervoor dat de minuscule longblaasjes in de longen volstromen met vocht en stijf worden, waardoor het bijna onmogelijk wordt voor zuurstof om in het bloed door te dringen. Hoewel artsen patiënten kunnen ondersteunen met ventilatoren en zorgvuldig vochtbeheer, is er momenteel geen medicijn dat betrouwbaar de onderliggende ontsteking stopt die deze schade veroorzaakt. Het probleem begint vaak wanneer het immuunsysteem overreageert op een trigger, zoals een bacterieel toxine, waardoor de delicate wanden van de bloedvaten in de longen afbreken. Onderzoekers zoeken naar een manier om deze storm te kalmeren zonder het immuunsysteem volledig uit te schakelen, in de hoop een moleculaire schakelaar te vinden die, wanneer deze wordt uitgezet, de beschermende barrières van de longen stevig houdt.

In een nieuwe studie onderzochten wetenschappers een specifiek eiwit genaamd PTP4A3, dat fungeert als een signaalhub binnen cellen en helpt bij het reguleren van hoe het lichaam reageert op stress en ontsteking. Ze richtten zich op een klein moleculair medicijn genaamd KVX-053, dat ontworpen is om de activiteit van dit eiwit te blokkeren. De onderzoekers wilden zien of het stoppen van PTP4A3 de longbeschadiging veroorzaakt door lipopolysacharide kon voorkomen, een giftige stof die aanwezig is op de buitenste schil van bepaalde bacteriën en die in laboratoriummodellen bekende ernstige longontsteking triggert. Door dit medicijn te testen in zowel levende muizen als menselijke longcellen, wilden het team begrijpen hoe het medicijn precies werkt en of het de integriteit van de bekleding van de longbloedvaten kan behouden.

De onderzoekers begonnen door muizen een dosis van het bacteriële toxine direct in hun longen toe te dienen. Zoals verwacht werden de dieren snel erg ziek, verloren ze een aanzienlijk deel van hun lichaamsgewicht en vertoonden ze duidelijke tekenen van ernstige longschade. Hun longen vulden zich met vocht en witte bloedcellen, en het weefsel werd dik en ontstoken. Echter, toen de onderzoekers deze muizen behandelden met KVX-053, slechts één uur nadat het toxine was geïntroduceerd, veranderde de uitkomst drastisch. De behandelde muizen verloren veel minder gewicht en hun longen bleven veel helderder. Toen de wetenschappers het vocht uit de longen van de behandelde dieren onderzochten, vonden ze aanzienlijk lagere niveaus van eiwit en witte bloedcellen vergeleken met de onbehandelde groep. Dit gaf aan dat het medicijn erin geslaagd was om te voorkomen dat de wanden van de bloedvaten lek werden, waardoor vocht en immuuncellen waar ze hoorden bleven in plaats van de luchtwegen in te stromen.

Om te begrijpen waarom het medicijn werkte, bekeken het team de moleculaire signalen binnen de longcellen. Ze ontdekten dat het bacteriële toxine normaal gesproken een kettingreactie triggert die twee belangrijke routes activeert, bekend als STAT3 en NF-κB, die fungeren als hoofdschakelaars voor ontsteking. Deze schakelaars zetten genen aan die ontstekingschemische stoffen produceren en ervoor zorgen dat de structurele eiwitten van de cel zich zo herorganiseren dat de barrières tussen de cellen afbreken. Bij de muizen die met KVX-053 werden behandeld, bleven deze schakelaars uitgeschakeld. Het medicijn voorkwam de activatie van STAT3 en verminderde de activiteit van NF-κB, waardoor de ontstekingscascade effectief werd gestopt voordat deze wijdverspreide schade kon veroorzaken. De onderzoekers ontdekten ook dat het medicijn de niveaus van andere stressgerelateerde eiwitten en enzymen verlaagde die erom bekend staan longweefsel te vernietigen, wat wijst op een breed beschermend effect.

De studie stopte niet bij het niveau van het hele dier; de onderzoekers testten het medicijn ook op menselijke longcellen die in een laboratoriumschaaltje werden gekweekt. Wanneer deze cellen werden blootgesteld aan het toxine, begon hun beschermende buitenlaag, die bij elkaar wordt gehouden door een eiwit genaamd VE-Cadherin, uit elkaar te trekken, waardoor openingen ontstonden die vocht door zouden laten lekken. Het toxine zorgde er ook voor dat het interne skelet van de cellen zich reorganiseerde in rigide stressvezels, wat de barrière verder verzwakte. Wanneer de menselijke cellen vooraf werden behandeld met KVX-053, werden deze veranderingen volledig geblokkeerd. De cellen behielden hun nauwe verbindingen en hun interne skeletten bleven flexibel en intact. Om te bewijzen dat het medicijn specifiek werkte door het PTP4A3-eiwit te blokkeren en niet door een ander toevallig effect, gebruikten de wetenschappers een genetische techniek om het PTP4A3-gen in de cellen te verzwijgen. Ze vonden dat cellen zonder het gen net zo beschermd waren als de cellen die met het medicijn waren behandeld. Bovendien, toen ze de genetische verzwijking combineerden met het medicijn, was er geen extra voordeel, wat bevestigde dat beide methoden exact hetzelfde doel raakten.

De bevindingen suggereren dat PTP4A3 een centrale rol speelt in de keten van gebeurtenissen die leiden tot longfalen tijdens ernstige ontsteking. Door dit specifieke eiwit te blokkeren, onderbreekt het medicijn het signaal dat de longcellen vertelt hun barrières af te breken en ontstekingschemische stoffen vrij te geven. De studie benadrukte ook een onverwachte ontdekking met betrekking tot een eiwit genaamd Emilin-1, dat helpt de elasticiteit van bloedvaten te behouden. Het toxine zorgde ervoor dat de niveaus van dit eiwit daalden, maar de behandeling met het medicijn herstelde deze, wat erop wijst dat de therapie mogelijk helpt het structurele kader van de long te repareren, en niet alleen de ontsteking te stoppen. Hoewel de onderzoekers opmerkten dat hun werk is uitgevoerd bij muizen en cellen en dat er meer studies nodig zijn om de juiste dosering en timing voor mensen te bepalen, bieden de resultaten een sterk bewijs van concept. Ze laten zien dat het gericht aanpakken van dit specifieke moleculaire pad de barrièrefunctie van de longen kan behouden en de schade kan verminderen, wat een potentiële nieuwe strategie biedt voor de behandeling van aandoeningen waarbij het immuunsysteem zich tegen de eigen weefsels van het lichaam keert.