IL-33 signaling uncouples pulmonary regulatory T-cell specialization from suppressive function during type 2 inflammation
अध्ययन यह प्रकट करता है कि टाइप 2 सूजन के दौरान, IL-33 सिग्नलिंग IL-4Rα को अपरेगुलेट करके और ग्लाइकोलाइसिस-निर्भर STAT6 सिग्नलिंग को संचालित करके फुफ्फुसीय नियामक टी कोशिकाओं (पल्मोनरी रेगुलेटरी टी सेल्स) के विशिष्टता को उनकी दमनकारी कार्यप्रणाली से अलग कर देती है, जिससे रोगजनक TH2 मेमोरी को बढ़ावा मिलता है और साथ ही TREG-मध्यस्थ प्रतिरक्षा नियंत्रण को बाधित किया जाता है।
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फेफड़े केवल वायु कोष नहीं हैं; वे एक व्यस्त सीमा पार करने वाले स्थान की तरह हैं जहाँ शरीर लगातार बाहरी दुनिया के साथ बातचीत करता है। हर सांस के साथ धूल, पराग और सूक्ष्मजीव अंदर आते हैं, और प्रतिरक्षा प्रणाली को यह तय करना होता है कि इन घुसपैठियोंों को अनदेखा किया जाए या रक्षा के लिए मोर्चा संभाला जाए। कभी-कभी, यह निर्णय गलत हो जाता है। अस्थमा नामक स्थिति में, फेफड़े हानिरहित उत्तेजकों के प्रति अत्यधिक प्रतिक्रिया करते हैं, जिससे एक विशिष्ट प्रकार का सूजन संबंधी हमला होता है जो घरघराहट और जकड़न का कारण बनता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि शैशवकाल में गंभीर श्वसन संक्रमण, विशेष रूप से 'रेस्पिरेटरी सिनसिटियल वायरस' नामक वायरस, जीवन में बाद में इस तरह की समस्याओं के लिए आधार तैयार कर सकते हैं। रहस्य यह था कि शरीर के प्राकृतिक शांतिदूत सूजन को रोकने में विफल क्यों हो जाते हैं। ये शांतिदूत 'रेगुलेटरी टी सेल्स' (regulatory T cells) नामक कोशिकाओं का एक समूह हैं, जो सामान्यतः प्रतिरक्षा प्रणाली पर ब्रेक के रूप में कार्य करते हैं ताकि शरीर के अपने ऊतकों पर हमला करने या हानिरहित पदार्थों के प्रति अत्यधिक प्रतिक्रिया करने से रोका जा सके।
वर्षों तक, शोधकर्ताओं ने माना कि यदि संक्रमण के दौरान फेफड़ों में ये शांतिदूत मौजूद थे, तो वे अपना काम कर रहे होंगे। हालांकि, नए साक्ष्य बताते हैं कि प्रारंभिक जीवन के संक्रमण द्वारा निर्मित वातावरण वास्तव में इन कोशिकाओं को धोखा दे सकता है। मैकगिल विश्वविद्यालय और उनके अनुसंधान भागीदारों के एक हालिया अध्ययन ने एक तंत्र का खुलासा किया है जहाँ एक विशिष्ट संकेतक अणु, जिसे IL-33 के रूप में जाना जाता है, जो सूजन के दौरान मुक्त होता है, कुछ अप्रत्याशित करता है। शांतिदूतों को स्थिति को शांत करने में मदद करने के बजाय, यह अणु उन्हें पुनर्गठित (reprogram) करता प्रतीत होता है। यह उन्हें उन कोशिकाओं की तरह दिखने और कार्य करने के लिए प्रशिक्षित करता है जिन्हें उन्हें नियंत्रित करना चाहिए, जिससे प्रभावी रूप से शरीर की एलर्जी संबंधी प्रतिक्रिया को रोकने की क्षमता को अक्षम कर दिया जाता है। यह खोज बताती है कि क्यों बचपन में हुई एक बुरी सर्दी जीवन भर के अस्थमा का कारण बन सकती है, जो यह प्रकट करती है कि प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रारंभिक संक्रमण की स्मृति एक दोधारी तलवार हो सकती है।
शोधकर्ताओं ने उन चूहों को देखकर शुरुआत की जिन्हें नवजात अवस्था में रेस्पिरेटरी सिनसिटियल वायरस से संक्रमित किया गया था। उन्होंने चूहों के वयस्क होने तक प्रतीक्षा की और फिर उन्हें फिर से उसी वायरस के संपर्क में लाया। जैसा कि अपेक्षित था, जिन चूहों को बचपन में संक्रमित किया गया था, उन्होंने पहली बार वायरस का सामना करने वाले चूहों की तुलना में बहुत अधिक हिंसक प्रतिक्रिया दी। उनके फेफड़े प्रतिरक्षा कोशिकाओं से भर गए, और उन्होंने एलर्जी से जुड़े उच्च स्तर के सूजन संबंधी रसायनों का उत्पादन किया। टीम ने वयस्क चूहों के फेफड़ों में मौजूद रेगुलेटरी टी सेल्स पर ध्यान केंद्रित किया। उन्होंने पाया कि ये कोशिकाएं बड़ी संख्या में मौजूद थीं, लेकिन वे अजीब तरह से व्यवहार कर रही थीं। शांत मध्यस्थ के रूप में कार्य करने के बजाय, इन कोशिकाओं ने अपनी आंतरिक कार्यप्रणाली बदल ली थी। वे एक एलर्जी वाले वातावरण में फलने-फूलने के लिए विशिष्ट हो गई थीं, और उनमें GATA3 नामक प्रोटीन और एक रसायन IL-33 के लिए एक रिसेप्टर का उच्च स्तर व्यक्त किया गया था।
यह परिवर्तन कैसे हुआ, इसे समझने के लिए वैज्ञानिकों ने IL-33 की भूमिका की ओर रुख किया। यह अणु अक्सर तब मुक्त होता है जब ऊतक क्षतिग्रस्त होते हैं या तनाव में होते हैं, जो एक अलार्म बेल की तरह कार्य करता है। नवजात संक्रमण के संदर्भ में, शोधकर्ताओं ने पाया कि IL-33 इस पुनर्गठन का मुख्य चालक था। जब उन्होंने नवजात चूहों को उनके प्रारंभिक संक्रमण के दौरान अतिरिक्त IL-33 दिया, तो वयस्क चूहों में बाद में और भी तीव्र एलर्जी प्रतिक्रियाएं विकसित हुईं। इसके विपरीत, जब नवजात संक्रमण के दौरान IL-33 को अवरुद्ध किया गया, तो दीर्घकालिक एलर्जी संबंधी स्मृति कम हो गई। अध्ययन ने दिखाया कि IL-33 इन नियामक कोशिकाओं की संख्या को नहीं बढ़ाता है; बल्कि यह मौलिक रूप से उनके कार्य को बदल देता है। यह एक फीडबैक लूप बनाता है जहाँ कोशिकाएं दूसरे रसायन, IL-4 के प्रति अधिक संवेदनशील हो जाती हैं, जो एलर्जी संबंधी प्रतिक्रियाओं का एक प्रमुख चालक है। यह संवेदनशीलता नियामक कोशिकाओं को अपने चयापचय (metabolism) को बदलने के लिए प्रेरित करती है, जिससे वे 'ग्लाइकोलाइसिस' नामक ऊर्जा प्रसंस्करण के एक विशिष्ट प्रकार पर निर्भर हो जाती हैं, जो उन्हें सूजन वाले फेफड़ों में जीवित रहने और बढ़ने में मदद करता है।
सबसे आश्चर्यजनक निष्कर्ष यह था कि इस पुनर्गठन की एक कीमत चुकानी पड़ी। जबकि कोशिकाएं विशिष्ट शांतिदूतों की तरह दिखती थीं, उन्होंने सूजन को रोकने की अपनी क्षमता खो दी थी। शोधकर्ताओं ने इन पुनर्गठित कोशिकाओं को लेकर और यह देखकर इसका परीक्षण किया कि क्या वे एक डिश में अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं को शांत कर सकती हैं। उन्होंने पाया कि जब कोशिकाओं को IL-33 और IL-4 दोनों के संपर्क में लाया गया, तो उन्होंने अपनी दमनकारी शक्ति पूरी तरह से खो दी। उन्होंने ब्रेक के रूप में कार्य करना बंद कर दिया और उन सूजन संबंधी कोशिकाओं की तरह कार्य करने लगे जिन्हें उन्हें नियंत्रित करना था। इसका अर्थ यह था कि शरीर के पास कोशिकाओं का एक बड़ा समूह था जो नियामकों की तरह दिखते थे लेकिन कार्यात्मक रूप रूप से दोषपूर्ण थे, जो एलर्जी की प्रक्रिया को रोकने में असमर्थ थे। अध्ययन ने यह भी दिखाया कि एक अलग प्रोटीन, GATA3, फेफड़ों के निवासी के रूप में उनकी पहचान बनाए रखने के लिए आवश्यक था, लेकिन IL-33 के संकेत ने ही उन्हें अपना काम करने की क्षमता से वंचित कर दिया था।
यह शोध सुझाव देता है कि प्रारंभिक वायरल संक्रमण और वयस्क अस्थमा के बीच का संबंध केवल प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिक्रिया करने में विफलता नहीं है, बल्कि एक सफल, फिर भी परिवर्तित अनुकूलन है। प्रतिरक्षा प्रणाली वायरस द्वारा निर्मित वातावरण के अनुकूल होने की कोशिश कर रही है, लेकिन ऐसा करते हुए, यह एक ऐसी स्थिति बना देती है जहाँ शरीर स्थायी रूप से एलर्जी संबंधी प्रतिक्रियाओं के लिए तैयार रहता है। IL-33 का संकेत एक विकासात्मक चेकपॉइंट के रूप में कार्य करता है, जो यह तय करता है कि नियामक कोशिकाएं प्रभावी शांतिदूत बनी रहेंगी या समस्या का हिस्सा बन जाएंगी। नवजात संक्रमण के विशिष्ट वातावरण में, यह संकेत कोशिकाओं को ऐसी स्थिति की ओर धकेलता है जो एलर्जी संबंधी स्मृति कोशिकाओं के बने रहने का समर्थन करती है और साथ ही उन नियामक कोशिकाओं को अक्षम कर देती है जिन्हें उन्हें रोकना चाहिए। ये निष्कर्ष एक स्पष्ट जैविक स्पष्टीकरण प्रदान करते हैं कि क्यों कुछ बच्चे जो गंभीर श्वसन संक्रमण से बच जाते हैं, वे वयस्क होने पर अस्थमा विकसित करते हैं, जो एक ऐसे विशिष्ट मार्ग को उजागर करता है जहाँ शरीर का उपचार करने का प्रयास ही पुराने रोग का स्रोत बन जाता है।
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