IL-33 signaling uncouples pulmonary regulatory T-cell specialization from suppressive function during type 2 inflammation
研究表明，在 2 型炎症期间，IL-33 信号通过上调 IL-4Rα 以驱动依赖糖酵解的 STAT6 信号传导，从而促进致病性 TH2 记忆细胞的形成，同时损害调节性 T 细胞（TREG）介导的免疫抑制功能，使肺部调节性 T 细胞的特化功能与其抑制功能发生脱节。
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肺部不仅仅是气囊，它们是一个繁忙的边境关口，身体在这里不断地与外界进行交涉。每一次呼吸都会带入灰尘、花粉和微生物，免疫系统必须决定是忽视这些入侵者，还是发起防御。有时，这种决策会出错。在一种被称为哮喘的疾病中，肺部会对无害的诱因产生过度反应，发起一种特定类型的炎症攻击，导致喘鸣和胸闷。科学家早已知晓，婴儿时期严重的呼吸道感染，特别是来自一种名为呼吸道合胞病毒（RSV）的病毒，可以为日后的这类问题埋下伏笔。谜团在于，为什么身体的天然“和平使者”无法阻止炎症。这些和平使者是一群被称为调节性T细胞的细胞，它们通常充当免疫系统的“刹车”，以防止身体攻击自身组织或对无害物质产生过度反应。
多年来，研究人员一直假设，如果肺部在感染期间存在这些和平使者，它们就会履行职责。然而，新的证据表明，生命早期感染所创造的环境可能会误导这些细胞。麦吉尔大学及其合作伙伴的一项最新研究揭示了一种机制：一种被称为IL-33的特定信号分子（在炎症期间释放）做了一些出人意料的事情。IL-33并没有帮助和平使者平息局面，反而似乎重塑了它们。它教会这些细胞看起来并表现得像它们本应控制的那些细胞一样，从而有效地瓦解了身体停止过敏反应的能力。这一发现解释了为什么婴儿时期的严重感冒会导致终身的哮喘，揭示了免疫系统对早期感染的记忆如何成为一把双刃剑。
研究人员首先观察了在新生儿时期感染了呼吸道合胞病毒的小鼠。他们等待这些小鼠成年后，再次让它们接触该病毒。正如预期的那样，那些在婴儿期曾受感染的小鼠在再次遭遇病毒时，反应要剧烈得多。它们的肺部充斥着免疫细胞，并产生了大量与过敏相关的炎症化学物质。随后，团队将注意力集中在这些成年小鼠肺部的调节性T细胞上。他们发现，这些细胞数量庞大，但行为异常。它们不再扮演冷静的调解者，而是改变了内部机制。它们变得专门适应于在过敏环境中生存，表达高水平的蛋白质GATA3以及一种针对化学物质IL-33的受体。
为了理解这种变化是如何发生的，科学家们转向研究IL-33的作用。这种分子通常在组织受损或处于压力状态时释放，充当“警报器”。在新生儿感染的情境下，研究人员发现IL-33是这种重塑的关键驱动力。当他们在新生儿小鼠感染初期给予额外的IL-33时，成年小鼠在日后表现出更强的过敏反应。相反，如果在新生儿感染期间阻断IL-33，长期的过敏记忆就会减少。研究表明，IL-33不仅增加了这些调节性细胞的数量，还从根本上改变了它们的功能。它创造了一个反馈回路，使这些细胞对另一种化学物质——IL-4（过敏反应的主要驱动力）更加敏感。这种敏感性导致调节性细胞切换了它们的代谢方式，依赖于一种特定的能量处理方式，即糖酵解，这有助于它们在炎症肺部中生存和增殖。
最令人震惊的发现是，这种重塑是以某种代价换来的。虽然这些细胞看起来像是专门的和平使者，但它们已经失去了阻止炎症的能力。研究人员通过将这些被重塑的细胞放入培养皿中，观察它们是否能平息其他免疫细胞来进行测试。他们发现，当这些细胞暴露在IL-33和IL-4共同作用下时，它们完全丧失了抑制能力。它们不再充当“刹车”，而是开始表现得更像它们原本应该控制的炎症细胞。这意味着，身体拥有一大群看起来像调节者、但在功能上却已损坏的细胞，无法阻止过敏级联反应。研究还显示，另一种蛋白质GATA3对于细胞维持其作为肺部常驻者的身份至关重要，但正是IL-33信号剥夺了它们履行职责的能力。
这项研究表明，早期病毒感染与成年哮喘之间的联系不仅仅是免疫系统反应失败，而是一种成功但被改变了的适应。免疫系统试图适应由病毒创造的环境，但在此过程中，它创造了一种身体永久处于过敏反应预备状态的情况。IL-33信号充当了一个发育检查点，决定了调节性细胞是保持有效的和平使者，还是成为问题的一部分。在新生儿感染的特定环境下，这一信号将细胞推向一种既支持过敏记忆细胞持续存在，同时又使本应阻止它们的调节性细胞失去功能的境界。这些发现提供了一个清晰的生物学解释，说明了为什么一些经历过严重呼吸道感染的儿童最终会发展为哮喘，强调了身体试图愈合的过程如何演变成慢性疾病的根源。
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