ABCB1-Mediated Drug Efflux Drives Resistance to VpreB1-Targeted Antibody-Drug Conjugates in B-cell Lymphoblastic Leukemia
यह अध्ययन बी-सेल एक्यूट लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया में VpreB1-लक्षित एंटीबॉडी-ड्रग कंजुगेट्स के प्रति प्रतिरोध के एक प्रमुख तंत्र के रूप में ABCB1-मध्यस्थता वाले ड्रग एफ्लक्स की पहचान करता है और प्रदर्शित करता है कि इस प्रतिरोध को या तो ABCB1 को बाधित करके या गैर-ABCB1 सबस्ट्रेट पेलोड का उपयोग करके दूर किया जा सकता है।
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ल्यूकेमिया रक्त और अस्थि मज्जा (बोन मैरो) का एक कैंसर है, जिसमें शरीर बहुत अधिक अपरिपक्व श्वेत रक्त कोशिकाएं बनाता है जो स्वस्थ कोशिकाओं को बाहर कर देती हैं। बच्चों और युवाओं के लिए, बी-सेल एक्यूट लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया नामक एक विशिष्ट प्रकार सबसे आम है। जबकि आधुनिक उपचारों ने इस बीमारी को कई लोगों के लिए अत्यधिक उपचार योग्य बना दिया है, रोगियों का एक हताश समूह अभी भी एक गंभीर स्थिति का सामना कर रहा है। इन मामलों में अक्सर ऐसी कोशिकाएं शामिल होती हैं जिन्होंने कीमोथेरेपी से जीवित रहना सीख लिया है, जिसे ड्रग रेजिस्टेंस (दवा प्रतिरोध) के रूप में जाना जाता है। इससे निपटने के लिए, वैज्ञानिकों ने एंटीबॉडी-ड्रग कंजुगेट्स (एडीसी) नामक हथियारों की एक नई श्रेणी विकसित की है। इन्हें गाइडेड मिसाइलों के रूप में सोचें: ये एक लक्ष्यीकरण एंटीबॉडी से बने होते हैं जो कैंसर कोशिकाओं की सतह पर एक विशिष्ट प्रोटीन की तलाश करता है, जिससे एक शक्तिशाली जहर जुड़ा होता है। एंटीबॉडी जहर को सीधे कोशिका के अंदर पहुंचाती है, इस उम्मीद में कि वह स्वस्थ ऊतकों को नुकसान पहुंचाए बिना कैंसर को मार सके। हालांकि, भले ही ये परिष्कृत हथियार विफल हो सकते हैं यदि कैंसर कोशिका के पास जहर को नुकसान पहुँचाने से पहले बाहर निकालने का कोई तरीका हो।
हाल ही में, मिनेसोटा विश्वविद्यालय और सहयोगी संस्थानों के शोधकर्ताओं ने इस बात की जांच की कि क्यों एक आशाजनक नया एंटीबॉडी-ड्रग कंजुगेट, जिसे VpreB1 नामक प्रोटीन को लक्षित करने के लिए डिज़ाइन किया गया था, कुछ ल्यूकेमिया कोशिकाओं को मारने में विफल रहा। VpreB1 प्रारंभिक अवस्था की बी-कोशिकाओं और कई ल्यूकेमिया कोशिकाओं पर पाया जाने वाला एक मार्कर है, जो इस प्रकार के उपचार के लिए एक आदर्श लक्ष्य बनाता है। टीम ने पहले दिखाया था कि उनका VpreB1-लक्षित हथियार कई मॉडलों में अच्छी तरह काम करता था, लेकिन उन्होंने देखा कि कुछ कोशिकाएं, विशेष रूप से जिनमें TCF3::HLF नामक एक दुर्लभ आनुवंशिक परिवर्तन था, अप्रभावित रहीं। वैज्ञानिक यह समझने के लिए निकल पड़े कि ये प्रतिरोधी कोशिकाएं हमले से कैसे बच रही थीं। उन्होंने पहले यह जांचा कि क्या कैंसर कोशिकाओं ने केवल Vpreक्साइड लक्ष्य दिखाना बंद कर दिया था या उन्होंने एंटीबॉडी को निगलना बंद कर दिया था। दोनों में से कोई भी सच नहीं था; प्रतिरोधी कोशिकाओं में अभी भी लक्ष्य मौजूद था और वे अभी भी एंटीबॉडी को अंदर ले जा रही थीं। समस्या, उन्होंने पाया, यह थी कि एंटीबॉडी कोशिका के अंदर प्रवेश करने के बाद क्या हुआ।
कोशिका के भीतर, एंटीबॉडी अपने जहरीले पेलोड (विष) को छोड़ देती है, जो कैlicheamicin (कैलीकीमाइसिन) नामक एक पदार्थ है, जिसे कोशिका के डीएनए को नष्ट करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। शोधकर्ताओं ने पाया कि प्रतिरोधी कोशिकाएं एक आणविक पंप से लैस थीं, जो ABCB1 या P-ग्लाइकोप्रोटीन नामक एक प्रोटीन है, जो सक्रिय रूप से छोड़े गए जहर को पकड़ता है और उसे नुकसान पहुँचाने से पहले कोशिका से बाहर फेंक देता है। यह पंप कैंसर कोशिकाओं में एक प्रसिद्ध रक्षा तंत्र है, जो अक्सर मानक कीमोथेरेपी दवाओं के प्रति प्रतिरोध के लिए जिम्मेदार होता है। यह साबित करने के लिए कि यही विफलता का कारण था, वैज्ञानिकों ने इन प्रतिरोधी कोशिकाओं को टैरिक्विडार (tariquidar) नामक एक दवा से उपचारित किया, जो इस विशिष्ट पंप के लिए एक ब्लॉकर के रूप में कार्य करता है। जब पंप को ब्लॉक कर दिया गया, तो जहर अब बाहर नहीं निकल सका। प्रतिरोधी कोशिकाएं, जो पहले उपचार को बेअसर कर देती थीं, अचानक एंटीबॉडी-ड्रग कंजुगेट के प्रति अत्यधिक संवेदनशील हो गईं और मर गईं। टीम ने अन्य ल्यूकेमिया कोशिकाओं को इस पंप को अत्यधिक उत्पादित करने के लिए इंजीनियर करके इसकी पुष्टि की; ये नई कोशिकाएं भी प्रतिरोधी हो गईं, लेकिन केवल तब तक जब तक पंप को फिर से ब्लॉक नहीं किया गया।
अध्ययन ने यह भी देखा कि क्या यह प्रतिरोध सभी एंटीबॉडी-ड्रग कंजुगेट्स के लिए एक सार्वभौमिक समस्या है या उपयोग किए गए जहर के लिए विशिष्ट है। शोधकर्ताओं ने इन प्रतिरोधी कोशिकाओं का अन्य प्रकार के कैंसर-मारने वाले एजेंटों के विरुद्ध परीक्षण किया जो ABCB1 पंप द्वारा पहचाने नहीं जाते हैं। उन्होंने पाया कि कोशिकाएं इन वैकल्पिक विषाक्त पदार्थों, जैसे कि एक्सीटेकैन (exatecan) और PNU-159682 के प्रति संवेदनशील बनी रहीं। यह सुझाव देता है कि प्रतिरोध कोशिकाओं की मरने की सामान्य क्षमता में कमजोरी के कारण नहीं था, बल्कि विशेष रूप से इसलिए था क्योंकि पंप कैलीकीमाइसिन पेलोड को बाहर निकाल रहा था। टीम ने बी-सेल ल्यूकेमिया वाले बारह नए निदान किए गए रोगियों के अस्थि मज्जा के नमूनों की भी जांच की। उन्होंने पाया कि जबकि सभी रोगियों में VpreB1 लक्ष्य मौजूद था, ABCB1 पंप के स्तरों में काफी भिन्नता थी, जिसमें कुछ रोगियों में पंप का स्तर बहुत अधिक था। यह इंगित करता है कि टीम द्वारा पहचाना गया प्रतिरोध तंत्र केवल एक प्रयोगशाला जिज्ञासा नहीं है बल्कि वास्तव में रोगियों के एक समूह में मौजूद होने की संभावना है।
निष्कर्ष उपचार में सुधार के लिए दो स्पष्ट मार्ग प्रदान करते हैं। पहला, एंटीबॉडी-ड्रग कंजुगेट को टैरिक्विडार जैसे पंप-ब्लॉकिंग ड्रग के साथ जोड़ना उन रोगियों के लिए उपचार की शक्ति को बहाल कर सकता है जिनकी कैंसर कोशिकाएं जीवित रहने के लिए इस पंप पर निर्भर करती हैं। दूसरा, और शायद अधिक व्यापक रूप से, परिणाम यह सुझाव देते हैं कि भविष्य के एंटीबॉडी-ड्रग कंजुगेट्स को ऐसे विषाक्त पदार्थों के साथ डिजाइन करना जिन्हें पंप पहचान नहीं सकता, इस समस्या को पूरी तरह से दरकिनार कर सकता है। शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि हालांकि मानक कीमोथेरेपी के साथ पंप को ब्लॉक करने का प्रयास पहले भी किया गया है, लेकिन यह यहाँ बेहतर काम कर सकता है क्योंकि एंटीबॉडी सीधे कैंसर कोशिका तक दवा पहुंचाती है, जिससे एक अधिक केंद्रित लड़ाई होती है। यह समझकर कि कैंसर कोशिका खुद को कैसे बचाती है, वैज्ञानिक अब बेहतर हथियार चुन सकते हैं या सही ढाल जोड़ सकते हैं ताकि उपचार सफल हो सके, जो उन उच्च-जोखिम वाले ल्यूकेमिया रोगियों के लिए नई आशा प्रदान करता है जिनके पास अब कोई विकल्प नहीं बचा है।
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