ABCB1-Mediated Drug Efflux Drives Resistance to VpreB1-Targeted Antibody-Drug Conjugates in B-cell Lymphoblastic Leukemia
本研究确定了 ABCB1 介导的药物外排是 B 细胞急性淋巴细胞白血病对靶向 VpreB1 的抗体偶联药物产生耐药性的关键机制，并证明这种耐药性可以通过抑制 ABCB1 或利用非 ABCB1 底物载荷来克服。
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白血病是一种发生在血液和骨髓中的癌症，其特征是身体产生了过多的不成熟白细胞，从而挤占了健康细胞的空间。对于儿童和青少年而言，一种被称为B细胞急性淋巴细胞白血病的特定类型最为常见。虽然现代治疗手段已使这种疾病对许多人而言高度可治愈，但仍有一群顽固的患者面临着严峻的前景。这些病例通常涉及已经学会如何在化疗中生存的细胞，这种现象被称为药物耐药性。为了反击，科学家们开发了一类新的武器，称为抗体偶联药物（antibody-drug conjugates）。可以将它们想象成制导导弹：它们由一个寻找癌细胞表面特定蛋白质的靶向抗体和一个强力毒素组成。抗体会将毒素直接递送到细胞内部，希望能杀死癌细胞，同时不伤害健康组织。然而，即使是这些精密的武器，如果癌细胞有一种在毒素造成破坏前将其排出体外的手段，也可能会失效。
在最近的一项研究中，明尼苏达大学及其合作机构的研究人员调查了为什么一种针对名为VpreB1蛋白设计的、极具前景的新型抗体偶联药物无法杀死某些白血病细胞。VpreB1是存在于早期B细胞和许多白血病细胞表面的标记物，使其成为此类疗法的理想靶点。该团队此前已证明，他们的VpreB1靶向武器在许多模型中表现良好，但他们注意到，一些特定的细胞——特别是带有名为TCF3::HLF的罕见基因变化的细胞——却未受到影响。科学家们着手了解这些抗性细胞是如何在攻击中存活下来的。他们首先检查了癌细胞是仅仅停止了展示VpreB1靶点，还是停止了吞噬抗体。两者皆非；这些抗性细胞仍然显示出靶点，并且仍然能将抗体摄入体内。问题在于，他们发现问题出在抗体进入细胞之后。
在细胞内部，抗体会释放其毒性载荷，即一种被称为卡利切霉素（calicheamicin）的物质，旨在撕碎细胞的DNA。研究人员发现，这些抗性细胞配备了一个分子泵，即一种被称为ABCB1或P-糖蛋白（P-glycoprotein）的蛋白质，它能主动抓住释放出的毒素，并在其造成伤害之前将其从细胞中抛出。这种泵是癌细胞的一种已知防御机制，通常是导致对标准化疗药物产生耐药性的原因。为了证明这就是失败的原因，科学家们使用了一种名为塔里奎达尔（tariquidar）的药物来处理这些抗性细胞，该药物的作用是阻断这种特定的泵。当泵被阻断后，毒素便无法逃脱。那些此前能够无视治疗的抗性细胞，突然对这种抗体偶联药物变得高度敏感并死亡。团队通过工程化手段让其他白血病细胞过量表达这种泵，从而证实了这一点；这些新细胞也变得具有抗性，但仅在泵再次被阻断时才会失去抗性。
研究还探讨了这种耐药性是所有抗体偶联药物的普遍问题，还是仅针对所使用的特定毒素。研究人员针对其他类型的、不会被ABCB1泵识别的杀癌剂测试了这些抗性细胞。他们发现，细胞对这些替代毒素（如exatecan和PNU-159682）仍然保持脆弱。这表明，耐药性并非源于细胞整体死亡能力的减弱，而是专门因为该泵排出了卡利切霉素载荷。团队还检查了12名新诊断出的B细胞白血病患者的骨髓样本。他们发现，尽管所有患者都具有VpreB1靶点，但ABCB1泵的水平差异很大，部分患者表现出极高的泵水平。这表明，团队识别出的这种耐药机制不仅仅是实验室里的奇闻轶事，而是很可能存在于一部分真实的患者身上。
这些发现为改进治疗提供了两条清晰的路径。首先，将抗体偶联药物与像塔里奎达尔这样的泵阻断剂结合使用，可以为那些癌细胞依赖此泵生存的患者恢复治疗效力。其次，或许更广泛地说，研究结果表明，设计未来能够让该泵无法识别的毒素载荷的抗体偶联药物，可以从根本上绕过这个问题。研究人员指出，虽然在标准化学疗法中曾尝试过阻断泵，但在这种情况下效果可能会更好，因为抗体会将药物直接递送到癌细胞，从而创造一场更集中的战斗。通过准确理解癌细胞如何进行自我防御，科学家现在可以选择更好的武器，或者添加合适的护盾以确保治疗成功，为那些已经走投无路的高危白血病患者提供新的希望。
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