Cross-Target Docking of GPX4 and SLC7A11 Inhibitor Candidates Against FSP1 in KRAS-Mutant Colorectal Cancer: Dual and Triple Pathway Leads
यह अध्ययन JKE-1674 और PipAryl_005 को KRAS-म्यूटेंट कोलोरेक्टल कैंसर के लिए आशाजनक मल्टी-पाथवे इनहिबिटर उम्मीदवारों के रूप में पहचानता है, जो क्रॉस-टारगेट डॉकिंग और कम्प्यूटेशनल प्रोफाइलिंग के माध्यम से GPX4, SLC7A11 और FSP1 के विरुद्ध अनुमानित दोहरे या तिहरे प्रभाव को प्रदर्शित करते हैं, जो आगे के प्रयोगात्मक सत्यापन की आवश्यकता को दर्शाता है।
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कैंसर कोशिकाएं उन उपचारों से बचने की अपनी कुख्यात क्षमता के लिए जानी जाती हैं जो उन्हें मार देने चाहिए। उन्हें हराने की एक आशाजनक रणनीति कोशिका मृत्यु का एक रूप है जिसे फेरोप्टोसिस (ferroptosis) कहा जाता है। अन्य प्रकार की कोशिका मृत्यु के विपरीत, जिसमें कोशिका बस बंद हो जाती है, फेरोप्टोसिस एक हिंसक, आयरन-चालित विस्फोट है। यह तब होता है जब कोशिका की आंतरिक मशीनरी जहरीले वसा (fats) को साफ करने में विफल रहती है, जिससे कोशिका झिल्ली अंदर से जंग खाकर फट जाती है। वर्षों तक, वैज्ञानिकों ने GPX4 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन को ब्लॉक करने पर ध्यान केंद्रित किया, जो कोशिका के प्राथमिक 'जंग हटाने वाले' (rust remover) के रूप में कार्य करता है। हालांकि, कैंसर कोशिकाएं चतुर होती हैं; उन्होंने एक बैकअप योजना खोज ली है। कुछ आक्रामक ट्यूमर में, विशेष रूप से एक विशिष्ट आनुवंशिक उत्परिवर्तन (mutation) जिसे KRAS के रूप में जाना जाता है, कोशिकाएं एक दूसरी रक्षा प्रणाली को सक्रिय करती हैं। यह प्रणाली एक अलग प्रोटीन, जिसे FSP1 कहा जाता है, का उपयोग करके पहली प्रणाली की तुलना में कम संसाधनों के साथ जहरीले वसा को बेअसर करती है। यदि शोधकर्ता केवल पहली रक्षा प्रणाली को रोकते हैं, तो कैंसर बस दूसरी प्रणाली पर स्विच कर लेता है और बढ़ता रहता है। इन जिद्दी ट्यूमर को वास्तव में रोकने के लिए, वैज्ञानिकों को दोनों रक्षा प्रणालियों को एक साथ अक्षम करने का तरीका खोजना होगा, या शायद एक तीसरी प्रणाली खोजना होगा जो कोशिका को अपनी रक्षा बनाने के लिए आवश्यक सामग्री आयात करने में मदद करती है।
हाल ही में एक अध्ययन में, एक शोधकर्ता ने कोलोरेक्टल कैंसर में इन कई उत्तरजीविता मार्गों (survival routes) पर हमला करने में सक्षम एक एकल अणु (molecule) खोजने का प्रयास किया। यह कार्य ग्यारह अलग-अलग रासायनिक यौगिकों के संग्रह के साथ शुरू हुआ। इनमें से कुछ पहले से ही पहले रक्षा तंत्र (GPX4) को ब्लॉक करने के लिए जाने जाते थे या तीसरे तंत्र (SLC7A11) को लक्षित करते थे, जबकि अन्य को नए सिरे से इस तरह बनाया गया था कि वे उस प्राकृतिक ईंधन की तरह दिखें जिसका उपयोग दूसरा रक्षा तंत्र करता है। शोधकर्ता ने इन रसायनों को लैब डिश में कैंसर कोशिकाओं के साथ नहीं मिलाया। इसके बजाय, उन्होंने शक्तिशाली कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग किया यह देखने के लिए कि प्रत्येक अणु FSP1 प्रोटीन के सूक्ष्म, त्रि-आयामी पॉकेट में कितनी अच्छी तरह फिट बैठता है। इस प्रोटीन को हाल ही में एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी द्वारा विस्तृत विवरण के साथ प्रकट किया गया था, जो इसकी संरचना का एक सटीक मानचित्र प्रदान करता है। कंप्यूटर प्रोग्राम ने प्रत्येक के ग्यारह अणुओं को प्रोटीन के सक्रिय स्थलों (active sites) में रखा ताकि यह देखा जा सके कि वे कितनी मजबूती से बंधते हैं, ठीक वैसे ही जैसे विभिन्न चाबियों को ताले में लगाकर यह परीक्षण करना कि कौन सी चाबी घूमती है।
इस डिजिटल स्क्रीनिंग के परिणाम आश्चर्यजनक थे। दो यौगिक, जिन्हें मूल रूप से पहले रक्षा प्रणाली को लक्षित करने के लिए डिज़ाइन किया गया था, ने दूसरे तंत्र के ताले में पूरी तरह से फिट होने की अप्रत्याशित क्षमता दिखाई। इनमें से एक, जिसे JKE-1674 नाम दिया गया है, ने भविष्यवाणी की गई कि यह मौजूदा सबसे अच्छे ज्ञात अवरोधक (inhibitor) के लगभग बराबर ताकत के साथ FSP1 प्रोटीन से बंधेगा। इससे भी अधिक चौंकाने वाला एक यौगिक था जिसे PipAryl_005 कहा जाता है। यह अणु मूल रूप से तीसरे तंत्र को ब्लॉक करने के लिए डिज़ाइन किया गया था, फिर भी सिमुलेशन में, यह संदर्भ अवरोधक (reference inhibitor) की तुलना में FSP1 प्रोटीन में और भी अधिक मजबूती से फिट हुआ। यह सुझाव देता है कि PipAryl_005 एक "ट्रिपल थ्रेट" (triple threat) हो सकता है, जो कैंसर कोशिका की तीनों प्रमुख रक्षा प्रणालियों को एक साथ अक्षम करने में सक्षम है। अध्ययन में कई नए, कस्टम-निर्मित अणुओं का भी परीक्षण किया गया। जबकि इनमें से कुछ आशाजनक थे, शोधकर्ताओं ने पाया कि कुछ सबसे आशाजनक दिखने वाले उम्मीदवारों में ऐसी रासायनिक संरचनाएं थीं जो शरीर के अन्य हिस्सों के साथ अप्रत्याशित रूप से प्रतिक्रिया कर सकती हैं। उन्नत क्वांटम गणनाओं को चलाकर, उन्होंने पुष्टि की कि इन विशिष्ट संरचनाओं में वास्तविक 'रेडॉक्स लायबिलिटी' (redox liability) है, जिसका अर्थ है कि वे अवरोधक के बजाय FSP1 सबस्ट्रेट के रूप में कार्य कर सकते हैं, और इसलिए उन्हें सुरक्षित दवा उम्मीदवार माने जाने से पहले आगे के काउंटर-स्क्रीनिंग की आवश्यकता है।
अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि हालांकि कंप्यूटर मॉडल अत्यधिक उत्साहजनक हैं, लेकिन वे जीवन-मरण की प्रभावशीलता का अंतिम प्रमाण नहीं हैं। JKE-1674 और PipAryl_005 अणुओं ने डिजिटल परीक्षण पास कर लिया है, यह दिखाते हुए कि वे कई मौजूदा दवाओं की तुलना में लक्षित प्रोटीन में बेहतर तरीके से फिट हो सकते हैं। हालांकि, शोधकर्ता इस बात पर जोर देते हैं कि ये अभी भी केवल भविष्यवाणियां हैं। अगला कदम कंप्यूटर स्क्रीन से प्रयोगशाला के बेंच तक जाना है। वैज्ञानिकों को अब यह देखने के लिए वास्तविक दुनिया के प्रयोग करने होंगे कि क्या ये अणु वास्तव में टेस्ट ट्यूब में और अंततः जीवित कोशिकाओं में FSP1 प्रोटीन के कार्य को रोक पाते हैं। यदि ये सिमुलेशन सच साबित होते हैं, तो एक एकल यौगिक की खोज जो एक साथ कैंसर की कई रक्षा रेखाओं पर प्रहार कर सकता है, सबसे कठिन प्रकार के कोलोरेक्टल कैंसर के इलाज का एक नया तरीका प्रदान कर सकती है, जिससे उत्तरजीविता तंत्र को एक घातक कमजोरी में बदला जा सकता है।
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