Cross-Target Docking of GPX4 and SLC7A11 Inhibitor Candidates Against FSP1 in KRAS-Mutant Colorectal Cancer: Dual and Triple Pathway Leads

Kankercellen staan erom bekend dat ze in staat zijn om behandelingen te overleven die hen zouden moeten doden. Een veelbelovende strategie om hen te verslaan is een vorm van celdood genaamd ferroptose. In tegenstelling tot andere vormen van celdood waarbij de cel simpelweg uitschakelt, is ferroptose een gewelddadige, door ijzer gedreven explosie. Het gebeurt wanneer het interne mechanisme van de cel faalt in het opruimen van giftige vetten, waardoor het celmembraan van binnenuit roest en scheurt. Jarenlang richtten wetenschappers zich op het blokkeren van een specifend eiwit genaamd GPX4, dat fungeert als de primaire roestverwijderaar van de cel. Echter, kankercellen zijn slim; ze hebben een back-upplan gevonden. In bepaalde agressieve tumoren, met name die met een specifieke genetische mutatie bekend als KRAS, activeren de cellen een tweede verdedigingssysteem. Dit systeem gebruikt een ander eiwit, genaamd FSP1, om de giftige vetten te neutraliseren zonder dezelfde middelen als het eerste systeem nodig te hebben. Als onderzoekers alleen de eerste verdediging blokkeren, schakelt de kanker simpelweg over naar de tweede en blijft deze groeien. Om deze hardnekkige tumoren echt te stoppen, moeten wetenschappers een manier vinden om beide verdedigingen tegelijk uit te schakelen, of misschien zelfs een derde die de cel helpt de materialen te importeren die nodig zijn om haar verdedigingen op te bouwen.

In een recente studie zette een onderzoeker zich af om een enkel molecuul te vinden dat deze meerdere overlevingsroutes in colorectale kanker kan aanvallen. Het werk begon met een collectie van elf verschillende chemische verbindingen. Sommige hiervan waren al bekend als blokkers van het eerste verdedigingssysteem (GPX4) of een derde systeem (SLC7A11), terwijl andere vanaf nul waren ontworpen om te lijken op de natuurlijke brandstof die het tweede verdedigingssysteem gebruikt. De onderzoeker mengde deze chemicaliën niet met kankercellen in een laboratoriumschaaltje. In plaats daarvan gebruikten zij krachtige computersimulaties om te zien hoe goed elk molecuul zou passen in de piepkleine, driedimensionale zakjes van het FSP1-eiwit. Dit eiwit werd onlangs in hoge detail onthuld door röntgencristallografie, wat een nauwkeurige kaart van de structuur bood. Het computerprogramma plaatste elk van de elf moleculen in de actieve plaatsen van het eiwit om te zien hoe strak ze zouden binden, vergelijkbaar met het testen van verschillende sleutels in een slot om te zien welke er in draaien.

De resultaten van deze digitale screening waren verrassend. Twee van de verbindingen, die oorspronkelijk waren ontworpen om het eerste verdedigingssysteem te targeten, toonden een onverwacht vermogen om perfect in het slot van het tweede systeem te passen. Een van deze, genaamd JKE-1674, werd voorspeld de FSP1-eiwit te binden met een sterkte die bijna gelijk is aan de beste bekende remmer die momenteel beschikbaar is. Nog indrukwekkender was een verbinding genaamd PipAryl_005. Dit molecuul was oorspronkelijk ontworpen om het derde systeem te blokkeren, maar in de simulatie paste het nog strakker in het FSP1-eiwit dan de referentie-remmer. Dit suggereert dat PipAryl_005 een "triple threat" zou kunnen zijn, in staat om alle drie de belangrijke verdedigingsroutes van de kankercel gelijktijdig uit te schakelen. De studie testte ook verschillende nieuwe, op maat gemaakte moleculen. Hoewel sommige hiervan veelbelovend leken, ontdekten de onderzoekers dat een paar van de meest veelbelovende kandidaten chemische structuren bevatten die onvoorspelbaar met andere delen van het lichaam zouden kunnen reageren. Door geavanceerde kwantumcalculaties uit te voeren, bevestigden zij dat deze specifieke structuren een echte redox-liability hebben, wat betekent dat ze eerder als FSP1-substraten dan als remmers kunnen fungeren, en daarom verdere tegen-screening vereisen voordat ze als veilige medicijnkandidaten kunnen worden beschouwd.

De studie concludeert dat hoewel de computermodellen zeer bemoedigend zijn, ze geen definitief bewijs zijn van leven-of-dood effectiviteit. De moleculen JKE-1674 en PipAryl_005 hebben de digitale test doorstaan en laten zien dat ze fysiek beter in het doelwit-eiwit passen dan veel bestaande medicijnen. De onderzoekers benadrukken echter dat dit nog slechts voorspellingen zijn. De volgende stap is om van het computerscherm naar de laboratoriumbank te gaan. Wetenschappers moeten nu echte experimenten uitvoeren om te zien of deze moleculen het FSP1-eiwit daadwerkelijk stoppen met werken in een reageerbuis en, uiteindelijk, in levende cellen. Als deze simulaties uitkomen, zou de ontdekking van een enkele verbinding die tegelijkertijd de meerdere verdedigingslinies van kanker kan aanvallen, een nieuwe manier kunnen bieden om de moeilijkste vormen van colorectale kanker te behandelen, door een overlevingsmechanisme in een fatale zwakte te veranderen.