Tissue composition quantitatively reproduces bulk transcriptomic differences between paired primary gastric tumours and solid peritoneal metastases
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि ऊतक संरचना में मात्रात्मक अंतर, विशेष रूप से उपकला (एपिथेलियल) सामग्री में कमी, प्राथमिक गैस्ट्रिक ट्यूमर और उनके पेरिटोनियल मेटास्टेसिस के बीच देखे गए बल्क ट्रांसक्रिप्टोमिक विरोधाभासों की पूर्ण व्याख्या करती है, जो यह संकेत देता है कि ऐसे बल्क तुलनाओं से कैंसर सेल स्टेट परिवर्तनों के दावों के लिए सेल-रिजॉल्व्ड सत्यापन की आवश्यकता है।
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गैस्ट्रिक कैंसर, एक ऐसी बीमारी जो पेट की परत में शुरू होती है, दुनिया भर में मृत्यु का एक प्रमुख कारण है। इसका सबसे खतरनाक व्यवहारों में से एक पेरिटोनियम (peritoneum) में फैलना है, जो पेट की गुहा (abdominal cavity) को रेखांकित करने वाली और अंगों के चारों ओर लिपटी हुई एक पतली झिल्ली है। जब कैंसर इस स्थान तक पहुँच जाता है, तो यह अक्सर ऊतकों पर कठोर, ठोस पैच बना देता है। इन मेटास्टैटिक पैच (metastatic patches) और मूल पेट के ट्यूमर के बीच के अंतर को समझना बेहतर उपचार खोजने के लिए महत्वपूर्ण है। वैज्ञानिक लंबे समय से इन अंतरों का अध्ययन करते रहे हैं, जिसमें वे मूल ट्यूमर और फैलाव (spread) दोनों के नमूने लेते हैं, और फिर एक ही ऊतक के बैच में हजारों जीनों की गतिविधि को मापते हैं। यह विधि, जिसे बल्क ट्रांसक्रिप्टोमिक्स (bulk transcriptomics) कहा जाता है, नमूने में क्या हो रहा है उसकी एक व्यापक तस्वीर प्रदान करती है। हालाँकि, एक नमूना शायद ही कभी केवल कैंसर कोशिकाओं का होता है। यह घातक कोशिकाओं, शरीर के अपने प्रतिरक्षा रक्षकों, संरचनात्मक रेशों, वसा कोशिकाओं और रक्त वाहिकाओं का एक मिश्रण है। जब शोधकर्ता पेट के टमर और पेरिटोनियल पैच के बीच जीन गतिविधि में परिवर्तन देखते हैं, तो यह स्पष्ट नहीं होता कि क्या कैंसर कोशिकाएं स्वयं अपना व्यवहार बदल रही हैं, या यह परिवर्तन केवल इसलिए है क्योंकि आसपास के ऊतकों का मिश्रण अलग है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने एक व्यवस्थित, पूर्व-नियोजित दृष्टिकोण का उपयोग करके इस पहेली को सुलझाने का प्रयास किया, जिसमें उन रोगियों के डेटा का विश्लेषण किया गया जिन्हें प्राथमिक पेट का ट्यूमर और एक ठोस पेरिटोनियल मेटास्टेसिस (peritoneal metastasis) दोनों थे। उन्होंने जीन के एक विशिष्ट सेट पर ध्यान केंद्रित किया जो कैंसर कोशिकाओं में सक्रिय होते हैं लेकिन सामान्य ऊतकों में शांत रहते हैं। रोगी डेटा देखने से पहले, उन्होंने अपनी विधियों को निर्धारित कर लिया, यह तय किया कि किन जीनों को गिनना है और उन्हें कैसे स्कोर करना है, जिससे यह सुनिश्चित हो सके कि उनके परिणाम उनकी अपेक्षाओं से प्रभावित न हों। जब उन्होंने सत्रह रोगियों के युग्मित नमूनों (paired samples) की तुलना की, तो उन्हें एक सुसंगत पैटर्न मिला: पेरिटोनियल मेटास्टेसिस में मूल पेट के ट्यूमर की तुलना में इन कैंसर-कोशिका जीनों की गतिविधि काफी कम थी। सत्रह में से पंद्रह रोगियों में स्कोर में गिरावट देखी गई। पहली नज़र में, यह सुझाव दे सकता है कि पेट के भीतर की कैंसर कोशिकाएं कम सक्रिय हो गई हैं या उनकी आंतरिक अवस्था बदल गई है।
हालाँकि, शोधकर्ता इस प्रारंभिक अवलोकन पर नहीं रुके। उन्होंने नमूनों में मौजूद अन्य ऊतकों का बारीकी से निरीक्षण किया। उन्होंने पाया कि पेरिटोनियल मेटास्टेसिस में फाइब्रोब्लास्ट्स (fibroblasts) की बहुत अधिक मात्रा थी, जो संयोजी ऊतक बनाने वाली संरचनात्मक कोशिकाएं हैं, साथ ही अधिक वसा कोशिकाएं और रक्त वाहिका कोशिकाएं भी थीं। इसके विपरीत, पेरिटोनियम से प्राप्त नमूनों में मूल ट्यूमर में पाई जाने वाली विशिष्ट पेट की परत की कोशिकाओं के मार्कर बहुत कम थे। इससे यह संकेत मिला कि कैंसर-जीन स्कोर में गिरावट इसलिए नहीं हुई क्योंकि कैंसर कोशिकाएं बदल गई थीं, बल्कि इसलिए हुई क्योंकि पेरिटोनियल नमूने में वे कुल मिश्रण का एक छोटा हिस्सा मात्र थीं। इसकी पुष्टि करने के लिए, टीम ने एक गणितीय मॉडल का उपयोग किया यह देखने के लिए कि ऊतक की संरचना में कितना परिवर्तन होने पर जीन गतिविधि की इस गिरावट की व्याख्या की जा सकती है। उन्होंने गणना की कि एपिथेलियल (epithelial) ऊतक—अर्थात कैंसर कोशिकाएं और सामान्य पेट की परत वाली कोशिकाएं—की मात्रा में लगभग तीस प्रतिशत का अंतर, देखे गए जीन गतिविधि के संपूर्ण अंतर को उत्पन्न करने के लिए पर्याप्त था। दूसरे शब्दों में, यदि कैंसर कोशिकाएं बिल्कुल वैसी ही रहतीं, लेकिन नमूने में उनकी मात्रा तीस प्रतिशत कम हो जाती और आसपास के सहायक ऊतकों की मात्रा तीस प्रतिशत बढ़ जाती, तो जीन स्कोर ठीक वैसा ही दिखता जैसा इस अध्ययन में देखा गया था।
टीम ने कई अलग-अलग जाँचों के माध्यम से इस स्पष्टीकरण की पुष्टि की। उन्होंने स्कोर की गणना करने के विभिन्न तरीकों का उपयोग करके अपने निष्कर्षों का परीक्षण किया और समान परिणाम पाए। उन्होंने रोगियों के एक अलग समूह को भी देखा और पाया कि उनके द्वारा मापे जा रहे जीन स्कोर सूक्ष्मदर्शी के नीचे दिखाई देने वाले ट्यूमर ऊतक की मात्रा के साथ सीधे तौर पर जुड़े हुए थे; जब ट्यूमर ऊतक अधिक प्रचुर मात्रा में था, तो स्कोर अधिक थे। इसके अलावा, उन्होंने सिंगल-सेल (single-cell) अध्ययनों के डेटा की जांच की, जो मिश्रित बैच के बजाय व्यक्तिगत कोशिकाओं को देख सकते हैं। हालांकि पेरिटोनियल नमूनों में पाई जाने वाली कैंसर कोशिकाओं की संख्या अपने आप में निर्णायक निष्कर्ष निकालने के लिए बहुत कम थी, फिर भी जो कुछ कोशिकाएं मिलीं, उनमें उच्च गतिविधि स्तर दिखाई दिया, जो मूल ट्यूमर के कैंसर कोशिकाओं के समान था। इसने इस विचार का समर्थन किया कि कोशिकाएं स्वयं नहीं बदली थीं, बल्कि वे मिश्रित ऊतक में पहचानना कठिन थीं।
अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि प्राथमिक पेट के ट्यूमर और उनके पेरिटोनियल मेटास्टेसिस के बीच जीन गतिविधि में दिखने वाले अंतर काफी हद तक ऊतक के नमूने की बदलती संरचना के कारण हैं, न कि कैंसर कोशिकाओं के मौलिक आंतरिक प्रोग्राम में बदलाव के कारण। शोधकर्ताओं का तर्क है कि जब वैज्ञानिक विभिन्न स्थानों से बल्क ऊतक नमूनों की तुलना करते हैं, तो उन्हें इस तथ्य को ध्यान में रखना चाहिए कि कोशिकाओं का "सूप" (soup) अलग होता है। कैंसर-जीन स्कोर में गिरावट का मतलब यह आवश्यक रूप से नहीं है कि कैंसर अधिक आक्रामक हो गया है या उसका स्वभाव बदल गया है; इसका अर्थ केवल यह हो सकता है कि नमूने में शरीर के सहायक ऊतक अधिक हैं और कैंसर कोशिकाएं कम हैं। यह खोज पेरिटोनियल वातावरण की जैविक वास्तविकता को नहीं मिटाती है, जो वसा और फाइब्रोब्लास्ट जैसी विशिष्ट प्रकार की कोशिकाओं से समृद्ध है, जो कैंसर को प्रभावित करने के लिए जानी जाती हैं। हालाँकि, यह स्पष्ट करता है कि मिश्रित नमों में कैंसर कोशिका के व्यवहार को मापने के लिए उपयोग किए जाने वाले उपकरण भ्रामक हो सकते हैं यदि बदलते हुए ऊतक के मिश्रण पर स्पष्ट रूप से विचार नहीं किया जाता है। भविष्य के अनुसंधान के लिए, यह वास्तव में समझने के लिए कि कैंसर कोशिकाएं फैलते समय कैसे अनुकूलित होती हैं, वैज्ञानिकों को या तो कैंसर कोशिकाओं को व्यक्तिगत रूप से अलग करना होगा या ऐसे मॉडल का उपयोग करना होगा जो स्पष्ट रूप से कैंसर कोशिकाओं के संकेत को आसपास के ऊतकों के शोर (noise) से अलग कर सके।
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