Tissue composition quantitatively reproduces bulk transcriptomic differences between paired primary gastric tumours and solid peritoneal metastases
이 연구는 조직 구성의 정량적 차이, 구체적으로 상피 함량의 감소가 원발성 위암 종양과 복막 전이암 사이에서 관찰되는 벌크 전사체 대조를 완전히 설명한다는 것을 입증하며, 이는 이러한 벌크 비교로부터 암세포 상태의 변화를 주장하기 위해서는 세포 해상도의 검증이 필요함을 나타낸다.
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위 점막에서 시작되는 질병인 위암은 전 세계적으로 주요한 사망 원인 중 하나입니다. 이 질병의 가장 위험한 행동 양상 중 하나는 복강(복부 내부를 감싸고 장기를 둘러싸고 있는 얇은 막)으로 전이되는 것입니다. 암이 이 공간에 도달하면 종종 조직 위에 단단하고 고체 형태의 패치를 형성합니다. 이러한 전이된 패치가 원래의 위 종양과 어떻게 다른지 이해하는 것은 더 나은 치료법을 찾는 데 매우 중요합니다. 과학자들은 원래의 종양과 전이된 부위의 샘플을 모두 채취한 뒤, 단일 조직 배치 내에서 수천 개의 유전자 활성을 측정함으로써 이러한 차이를 오랫동안 연구해 왔습니다. 벌크 트랜스크립토믹스(bulk transcriptomics)라고 알려진 이 방법은 샘플에서 일어나고 있는 일에 대한 폭넓은 그림을 제공합니다. 그러나 샘플이 오직 암세포로만 구성되는 경우는 드뭅니다. 그것은 악성 세포, 신체의 면역 방어 세포, 구조적 섬유, 지방 세포, 그리고 혈관이 혼합된 상태입니다. 연구자들이 위 종양과 복막 패치 사이의 유전자 활성 변화를 관찰할 때, 이것이 암세포 자체의 행동이 변한 것인지, 아니면 단순히 주변 조직의 혼합물이 달라졌기 때문인지가 불분명했습니다.
연구팀은 환자로부터 얻은 원발성 위 종양과 고형 복막 전이 샘와를 분석하기 위해 엄격하고 사전에 계획된 접근 방식을 사용하여 이 수수께끼를 풀고자 했습니다. 그들은 암세포에서는 활성화되어 있지만 정상 조직에서는 조용한 것으로 알려진 100개의 특정 유전자 세트에 집중했습니다. 환자 데이터를 보기 전에, 그들은 어떤 유전자를 측정하고 어떻게 점수를 매길지를 정확히 결정하여 연구 방법론을 확정함으로써, 자신들이 발견하고자 하는 결과에 의해 결과가 영향을 받지 않도록 했습니다. 17명의 환자로부터 얻은 쌍을 이룬 샘플을 비교했을 때, 그들은 일관된 패턴을 발견했습니다. 즉, 이 암세포 유전자들의 활성이 원래의 위 종양보다 복막 전이에서 유의미하게 낮았습니다. 17명 중 15명의 환자에게서 점수가 하락했습니다. 언뜻 보기에, 이는 복부에 있는 암세포가 덜 활발해졌거나 내부 상태가 변했음을 시사하는 것처럼 보일 수 있습니다.
하지만 연구진은 이러한 초기 관찰에 그치지 않았습니다. 그들은 샘플에 존재하는 다른 조직들을 면밀히 조사했습니다. 그들은 복막 전이 부위에 결합 조직을 만드는 구조적 세포인 섬유아세포(fibroblasts)가 훨씬 더 많으며, 지방 세포와 혈관 세포도 더 많다는 것을 발견했습니다. 반대로, 복막에서 채취한 샘플에는 원래 종양에서 발견되었던 특정 유형의 위 점막 세포 표지가 훨씬 적었습니다. 이는 암 유전자 점수의 하락이 암세포가 변했기 때문이 아니라, 복막 샘플 내에서 암세포가 차지하는 비중이 단순히 작아졌기 때문임을 시사했습니다. 이를 테스트하기 위해 연구팀은 조직의 구성이 얼마나 변해야 유전자 활성의 하락을 설명할 수 있는지 확인하기 위해 수학적 모델을 사용했습니다. 그들은 상피 조직(암세포와 정상 위 점막 세포를 의미함)의 양이 약 30% 정도 차이가 난다면 관찰된 유전자 활성 차이 전체를 재현할 수 있다는 것을 계산해 냈습니다. 즉, 만약 암세포가 정확히 동일하게 유지되었더라도, 샘플 내의 암세포 비율이 30% 줄어들고 주변 지지 조직이 30% 늘어났다면, 유전자 점수는 연구에서 나타난 것과 똑같이 보였을 것이라는 의미입니다.
연구팀은 여러 가지 다른 검증 과정을 통해 이 설명을 확인했습니다. 그들은 점수를 계산하는 다양한 방식을 사용하여 결과를 테스트했고 동일한 결과를 얻었습니다. 또한 별도의 환자 그룹을 조사하여, 측정된 유전자 점수가 현미경으로 보이는 종양 조직의 양과 직접적으로 연관되어 있음을 확인했습니다. 즉, 종양 조직이 더 풍부할 때 점수도 더 높았습니다. 나아가, 그들은 혼합된 배치가 아닌 개별 세포를 볼 수 있는 단일 세포 연구 데이터를 검토했습니다. 복막 샘플에서 발견된 암세포의 수가 독자적인 결론을 내리기에는 너무 적었지만, 발견된 소수의 세포들은 원래의 종양에서와 유사한 높은 활성 수준을 보였습니다. 이는 세포 자체가 변한 것이 아니라, 혼합된 조직 내에서 탐지하기가 더 어려워졌을 뿐이라는 아이디어를 뒷받침했습니다.
이 연구는 원발성 위 종양과 그 복막 전이 사이의 겉보기 유전자 활성 차이가 암세포의 근본적인 내부 프로그램의 변화가 아니라, 주로 조직 샘플의 구성 변화에 의해 발생한다는 결론을 내립니다. 연구자들은 과학자들이 서로 다른 부위의 벌크 조직 샘플을 비교할 때, 세포의 "수프(혼합물)"가 다르다는 점을 반드시 고려해야 한다고 주장합니다. 암 유전자 점수의 하락이 반드시 암이 덜 공격적이 되었다거나 성질이 변했음을 의미하는 것은 아닙니다. 그것은 단순히 샘플 내에 주변 지지 조직은 더 많고 암세포는 더 적다는 것을 의미할 수 있습니다. 이러한 발견이 지방이나 섬유아세포와 같이 암에 영향을 미치는 특정 세포 유형이 풍부한 독특한 복막 환경의 생물학적 실체를 지우는 것은 아닙니다. 그러나 이는 혼합된 샘플에서 암세포의 행동을 측정하는 도구가 변화하는 조직의 혼합물을 명시적으로 고려하지 않을 경우 오해를 불러일으킬 수 있음을 명확히 합니다. 향로 연구에서 암세포가 전이됨에 따라 어떻게 적응하는지를 진정으로 이해하기 위해서는, 과학자들이 암세포를 개별적으로 분리하거나 주변 조직의 노이즈로부터 암세포의 신호를 명시적으로 분리해내는 모델을 사용해야 할 것입니다.
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