Sublaterodorsal tegmental nucleus α-Synuclein seeding uncouples neuropathology from Parkinson's disease- relevant functional deficits in wild-type mice
यद्यपि वाइल्ड-टाइप चूहों के सबलेटरोडोर्सल टेगमेंटल न्यूक्लियस में द्विपक्षीय α-सिन्यूक्लिन सीडिंग ने व्यापक प्रोटीन एकत्रीकरण और प्रसार को सफलतापूर्वक प्रेरित किया, फिर भी यह अपेक्षित पार्किंसंस रोग-संबंधी कार्यात्मक कमियों, आरईएम (REM) स्लीप बिहेवियर डिसऑर्डर की विशेषताओं, या न्यूरोडीजेनरेशन को उत्पन्न करने में विफल रहा, जो यह संकेत देता है कि पैथोलॉजी को नैदानिक अक्षमता में बदलने के लिए अतिरिक्त संवेदनशीलता कारकों की आवश्यकता है।
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पार्किंसंस रोग एक ऐसी स्थिति है जो धीरे-धीरे लोगों की हिलने-डुलने की क्षमता को छीन लेती है, जिससे कंपन, जकड़न और संतुलन खोने जैसी समस्याएं होती हैं। दशकों से, वैज्ञानिकों का मानना रहा है कि यह गति संबंधी समस्या इस बीमारी की मुख्य घटना है, जो मस्तिष्क में डोपामाइन नामक रसायन बनाने वाली विशिष्ट तंत्रिका कोशिकाओं की मृत्यु के कारण होती है। हालांकि, हाल के वर्षों में, एक अलग तस्वीर उभर कर सामने आई है। कई लोग अपने पहले कंपन के प्रकट होने से कई साल पहले अन्य समस्याओं का विकास करते हैं, जैसे कि सूंघने की शक्ति का कम होना, कब्ज, या एक अजीब नींद संबंधी विकार जहाँ वे अपने सपनों को जीते हैं। यह नींद का विकार, जिसे आरईएम (REM) स्लीप बिहेवियर डिसऑर्डर कहा जाता है, एक शक्तिशाली चेतावनी संकेत है कि व्यक्ति को बाद में पार्किंसंस रोग हो सकता है। यह सुझाव देता है कि बीमारी हमेशा मस्तिष्क के गति केंद्रों में शुरू नहीं होती है, बल्कि यह ब्रेनस्टेम (मस्तिष्क स्तंभ) से शुरू हो सकती है—जो मस्तिष्क के आधार पर स्थित वह प्राचीन संरचना है जो सांस लेने और नींद जैसे बुनियादी कार्यों को नियंत्रित करती है—और फिर ऊपर की ओर फैल सकती है।
यह समझने के लिए कि यह प्रसार कैसे होता है, शोधकर्ता अक्सर पशु मॉडलों का सहारा लेते हैं। एक नए अध्ययन में, जॉनसन एंड जॉनसन के वैज्ञानिकों और उनके सहयोगियों ने एक विशिष्ट सिद्धांत का परीक्षण करने के लिए हाथ डाला: यदि वे अल्फा-सिन्यूक्लिन (alpha-synuclein) नामक एक जहरीले, गुच्छेदार प्रोटीन को सीधे ब्रेनस्टेम के स्लीप सेंटर (नींद केंद्र) में डाल दें, तो क्या जानवरों में पार्किंसंस के लक्षणों की पूरी श्रृंखला, जिसमें नींद के विकार और गति संबंधी समस्याएं शामिल हैं, विकसित होंगी? उन्होंने सबलेटरोडोर्सल टेगमेंटल न्यूक्लियस (sublaterodorsal tegmental nucleus) को चुना, जो ब्रेनस्टेम का एक छोटा सा क्षेत्र है जो नींद के दौरान मांसपेशियों की गति को बंद करने वाले स्विच के रूप में कार्य करता है, जिससे हम सपने देखते समय स्थिर रह पाते हैं। स्वस्थ चूहों के इस विशिष्ट स्थान में मिसफोल्डेड (गलत तरीके से मुड़े हुए) अल्फा-सिन्यूक्लिन के बीज को इंजेक्ट करके, टीम ने एक ऐसी श्रृंखला अभिक्रिया को प्रेरित करने की उम्मीद की जो पार्किंसंस रोग के "बॉडी-फर्स्ट" (शरीर-प्रथम) संस्करण की नकल कर सके, जहाँ बीमारी शरीर के निचले हिस्से या ब्रेनस्टेम से शुरू होकर ऊपर की ओर चढ़ती है।
शोधकर्ताओं ने इन बीजों को नर चूहों के मस्तिष्क में इंजेक्ट किया और फिर पंद्रह महीनों तक उन पर बारीकी से नज़र रखी। उन्होंने चूहों के मस्तिष्क की तरंगों और मांसपेशियों की गतिविधि को दिन-रात रिकॉर्ड करने के लिए इलेक्ट्रोड का उपयोग किया, यह जांचने के लिए कि क्या जानवर अपने स्वप्नपूर्ण sleep के दौरान स्थिर रहने की क्षमता खो देते हैं। उन्होंने चूहों में चिंता (anxiety) का परीक्षण किया, उनके पाचन की जांच की, और यह भी देखा कि वे एक घूमती हुई छड़ पर कैसे चलते और संतुलन बनाते हैं। इसी समय, अध्ययन समाप्त होने के बाद उन्होंने चूहों के मस्तिष्क की जांच की ताकि यह देखा जा सके कि वह जहरीला प्रोटीन कहाँ तक यात्रा कर गया है।
परिणाम आश्चर्यजनक थे और उन्होंने मस्तिष्क के भीतर जो हो रहा था और जानवरों के व्यवहार के बीच एक स्पष्ट अंतर प्रकट किया। इंजेक्शन ने बीमारी के मार्कर के प्रसार के मामले में ठीक वैसा ही काम किया जैसा कि इरादा था। जहरीले अल्फा-सिन्यूक्लिन बीजों ने ब्रेनस्टेम में अपनी जगह बनाई और बाहर की ओर फैल गए, अन्य गहरे मस्तिष्क क्षेत्रों की ओर बढ़े, जिनमें एमिग्डाला (amygdala) शामिल है, जो भावनाओं से जुड़ा है, और सबस्टेंशिया नाइग्रा (substantia nigra), जो पार्किंसंस से जुड़े गति नियंत्रण के क्षेत्र के रूप में प्रसिद्ध है। प्रोटीन ने घने गुच्छे बनाए, बिल्कुल वैसे ही जैसे पार्किंसंस के रोगियों के मस्तिष्क में पाए जाने वाले ल्यूई बॉडीज (Lewy bodies) होते हैं। फिर भी, इस व्यापक जहरीले प्रोटीन की उपस्थिति के बावजूद, चूहे पूरी तरह से सामान्य रहे। उन्होंने अपने सपनों को नहीं जिया; उनकी नींद के पैटर्न स्वस्थ रहे। उनमें चिंता के कोई लक्षण नहीं दिखे, उनका पाचन पूरी तरह से ठीक रहा, और वे उसी समन्वय और संतुलन के साथ चले जैसे कंट्रोल चूहों के थे। यहाँ तक कि गति के लिए जिम्मेदार मस्तिष्क क्षेत्र में भी, जहाँ जहरीला प्रोटीन पहुँचा था, डोपामाइन उत्पन्न करने वाली तंत्रिका कोशिकाएं बरकरार और स्वस्थ रहीं।
यह खोज इस सरल धारणा को चुनौती देती है कि केवल जहरीले प्रोटीन के गुच्छों की उपस्थिति ही बीमारी का कारण बनने के लिए पर्याप्त है। यह अध्ययन बताता है कि इन स्वस्थ चूहों में, मस्तिष्क इस प्रोटीन के एक बड़े भार को बिना अपना कार्य खोए सहन कर सकता है। बीज फैले और गुच्छे बने, लेकिन उन्होंने उस सूजन (inflammation) या कोशिका मृत्यु को ट्रिगर नहीं किया जो आमतौर पर पार्किंसंस के लक्षणों की ओर ले जाती है। शोधकर्ताओं को मस्तिष्क में किसी पुराने प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया (chronic immune response) का कोई प्रमाण नहीं मिला जिसकी उम्मीद ऊतकों को नुकसान पहुँचाने के लिए की जा सकती थी, और न ही चूहों के शरीर में संकट के लक्षण दिखे जो अक्सर इस बीमारी के साथ आते हैं।
यह अध्ययन यह सिद्ध नहीं करता है कि यह तंत्र मनुष्यों में भी समान है, न ही यह इस बात को खारिज करता है कि अन्य कारक परिणाम को बदल सकते हैं। हालाँकि, यह प्रदर्शित करता है कि एक स्वस्थ, वाइल्ड-टाइप चूहे में, ब्रेनस्टेम से अल्फा-सिन्यूक्लिन का प्रसार स्वतः ही तंत्रिका तंत्र के कार्यात्मक पतन (functional collapse) की ओर नहीं ले जाता है। जानवरों ने एक वर्ष से अधिक समय तक इस पैथोलॉजी को ढोया, फिर भी बीमारी विकसित नहीं हुई। यह सुझाव देता है कि इस मॉडल में जहरीले प्रोटीन को नैदानिक बीमारी में बदलने के लिए कुछ और चीज़ गायब है। शायद चूहों में कोई विशिष्ट संवेदनशीलता की कमी है, या शायद इस मॉडल में मौजूद जहरीले गुच्छे उन गुच्छों से भिन्न हैं जो मनुष्यों में क्षति पहुंचाते हैं। यह कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि बीमारी के मार्कर का होना बीमारी होने के समान नहीं है, और यह समझना कि क्या चीज़ हानिरहित संचय से सक्रिय विनाश की ओर झुकाव पैदा करती है, विज्ञान के लिए अगला महत्वपूर्ण कदम है।
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