Sublaterodorsal tegmental nucleus α-Synuclein seeding uncouples neuropathology from Parkinson's disease- relevant functional deficits in wild-type mice
야생형 생쥐의 후외측 배측 피개핵(sublaterodorsal tegmental nucleus)에 양측성 -시뉴클레인 시딩을 시행한 결과 광범위한 단백질 응집과 전파를 유도하는 데는 성공하였으나, 파킨슨병 관련 기능적 결손, REM 수면 행동 장애 특징 또는 신경 퇴행을 일으키는 데는 실패하였으며, 이는 병증이 임상적 기능 장애로 번역되기 위해서는 추가적인 감수성 요인이 필요함을 나타낸다.
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파킨슨병은 사람들의 움직임 능력을 서서히 앗아가 떨림, 경직, 균형 상실을 일으키는 질환입니다. 수십 년 동안 과학자들은 이러한 운동 장애가 뇌에서 도파민이라는 화학 물질을 생성하는 특정 신경 세포의 사멸로 인해 발생하는 이 질환의 핵심 사건이라고 믿어 왔습니다. 그러나 최근 몇 년 사이 다른 그림이 나타나고 있습니다. 많은 사람들이 첫 떨림이 나타나기 수년 전부터 후각 상실, 변비, 또는 꿈을 꾸는 동안 몸을 움직이는 이상한 수면 장애와 같은 다른 문제들을 겪습니다. REM 수면 행동 장애로 알려진 이 수면 장애는 사람이 나중에 파킨슨병에 걸릴 수 있음을 알리는 강력한 경고 신호입니다. 이는 질병이 항상 뇌의 운동 중심부에서 시작되는 것이 아니라, 호흡과 수면 같은 기본 기능을 조절하는 뇌의 고대 구조인 뇌간(brainstem)에서 시작되어 위로 퍼져 나갈 수 있음을 시사합니다.
이러한 확산이 어떻게 일어나는지 이해하기 위해 연구자들은 종종 동물 모델을 활용합니다. 새로운 연구에서 존슨앤드존슨(Johnson & Johnson)의 과학자들과 그들의 협력자들은 다음과 같은 특정 가설을 테스트하기 위해 나섰습니다. 만약 독성이 있는 응집 단백질인 알파-시누클레인(alpha-synuclein)을 뇌간의 수면 센터에 직접 주입한다면, 동물들이 수면 장애와 운동 문제를 포함한 파킨슨병의 전체 증상 범위를 보이게 될 것인가? 그들은 꿈을 꾸는 동안 근육 움직임을 차단하여 우리가 가만히 있을 수 있게 해주는 스위치 역할을 하는 뇌간의 아주 작은 영역인 하측배측 도르살로-테그멘탈 핵(sublaterodorsal tegmental nucleus)을 선택했습니다. 건강한 생쥐의 이 특정 부위에 잘못 접힌 알파-시누클레인 씨앗을 주입함으로써, 연구팀은 질병이 몸이나 뇌간 낮은 곳에서 시작하여 위로 올라가는 "몸 우선(body-first)" 버전의 파킨슨병을 모방하는 연쇄 반응을 유도하고자 했습니다.
연구진은 이 씨앗들을 수컷 생쥐의 뇌에 주입한 후 15개월 동안 면밀히 관찰했습니다. 그들은 전극을 사용하여 낮과 밤 동안 생쥐의 뇌파와 근육 활동을 기록하며, 동물이 꿈을 꾸는 동안 가만히 있지 못하는 능력을 상실하는지 확인했습니다. 또한 생쥐의 불안 증세를 테스트하고, 소화 상태를 확인했으며, 회전하는 막대 위에서 어떻게 걷고 균형을 잡는지 관찰했습니다. 동시에 연구가 끝난 후 생쥐의 뇌를 조사하여 독성 단백질이 어디로 이동했는지 확인했습니다.
결과는 놀라웠으며, 뇌 내부에서 일어나는 일과 동물의 행동 사이에 명확한 차이가 있음을 보여주었습니다. 주입은 질병 표지자의 확산 측면에서는 의도한 대로 정확히 작동했습니다. 독성 알파-시ucle인 씨앗은 뇌간에 자리 잡은 후 외부로 퍼져 나가 감정과 관련된 편도체(amygdala)와 파킨슨병에서 운동 제어와 가장 밀접하게 연관된 영역인 흑질(substantia nigra)을 포함한 다른 깊은 뇌 영역으로 이동했습니다. 단백질은 파킨슨병 환자의 뇌에서 발견되는 레비 소체(Lewy bodies)와 매우 유사하게 조밀한 덩어리를 형성했습니다. 그러나 이러한 광범위한 독성 단백질의 존재에도 불구하고, 생쥐들은 완전히 정상적이었습니다. 그들은 꿈을 꾸는 동안 몸을 움직이지 않았으며, 수면 패턴도 건강하게 유지되었습니다. 불안 증세도 보이지 않았고, 소화는 완벽하게 이루어졌으며, 회전하는 막대 위에서도 동일한 협응력과 균형 감각을 가지고 움직였습니다. 심지어 독성 단백질이 도착한 운동 책임 뇌 영역에서도 도파민을 생성하는 신경 세포들은 온전하고 건강하게 남아 있었습니다.
이 발견은 단순히 독성 단백질 덩어리가 존재하는 것만으로 질병을 일으키기에 충분하다는 단순한 가정을 뒤집습니다. 이 연구는 건강한 생쥐의 경우, 뇌가 기능 손실 없이 상당한 양의 단백질 부하를 견뎌낼 수 있다는 것을 시사합니다. 독성 씨앗은 퍼지고 뭉쳤지만, 일반적으로 파킨슨병의 증상을 유발하는 염증이나 세포 사멸을 일으키지는 않았습니다. 연구진은 조직을 손상시킬 것으로 예상되었던 뇌 내의 만성적인 면역 반응에 대한 증거를 찾지 못했으며, 생쥐의 신체 또한 질병에 흔히 동반되는 고통의 징후를 보이지 않았습니다.
이 연구가 인간에게서도 이 메커니즘이 동일하다는 것을 증명하거나, 다른 요인들이 결과를 바꿀 수 있다는 점을 배제하는 것은 아닙니다. 하지만 이 연구는 건강한 야생형(wild-type) 생쥐에서 알파-시누클레인의 뇌간으로부터의 확산이 반드시 신경계의 기능적 붕괴로 이어지는 것은 아님을 보여줍니다. 동물들은 질병이 발생하지 않은 채 1년 넘게 병리 현상을 보유하고 있었습니다. 이는 독성 단백질이 실제 임상적 질병으로 변하기 위해서는 이 모델에서 무언가 다른 것이 결여되어 있어야 함을 시사합니다. 아마도 생쥐들에게 특정한 취약성이 부족하거나, 혹은 이 모델의 독성 덩어리가 사람들에게서 나타나는 것과는 다를 수도 있습니다. 이 작업은 질병 표지를 가지고 있는 것이 질병을 앓고 있는 것과 같지는 않다는 점을 강조하며, 무해한 축적이 능동적인 파괴로 넘어가는 데 무엇이 균형을 깨뜨리는지를 이해하는 것이 과학의 중요한 다음 단계임을 보여줍니다.
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