Large-Scale Mutagenesis Identifies Sequence Changes That Bias Tau Toward CTE-like Aggregation
कंप्यूटेशनल उत्परिवर्तन (computational mutagenesis) को प्रयोगात्मक सत्यापन के साथ जोड़कर, यह अध्ययन ताऊ (tau) प्रोटीन में उन विशिष्ट अनुक्रम परिवर्तनों की पहचान करता है जो इसके एकत्रीकरण को अल्जाइमर रोग के फोल्ड्स के बजाय क्रोनिक ट्रॉमैटिक एन्सेफैलोपैथी (CTE)-समान संरचनाओं की ओर पक्षपाती बनाते हैं, जिससे बहुरूपी अमाइलॉइड्स (polymorphic amyloids) में अनुक्रम-संरचना संबंधों को परिभाषित करने के लिए एक रूपरेखा स्थापित होती है।
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मानव मस्तिष्क के भीतर, ताऊ (tau) नामक एक प्रोटीन सामान्यतः एक संरचनात्मक मचान (scaffold) के रूप में कार्य करता है, जो तंत्रिका कोशिकाओं के आकार और कार्य को बनाए रखने में मदद करता है। ताऊपैथी (tauopathies) नामक विनाशकारी रोगों के एक परिवार में, जिसमें अल्जाइमर रोग और क्रोनिक ट्रॉमैटिक एन्सेफैलोपैथी (CTE) शामिल हैं, यह प्रोटीन असामान्य हो जाता है। अपने सहायक रोल में रहने के बजाय, ताऊ आपस में जुड़कर कठोर, धागे जैसी संरचनाओं में बदल जाता है जिन्हें अमाइलॉइड फाइब्रिल (amyloid fibrils) कहा जाता है। दशकों तक, वैज्ञानिकों का मानना था कि ये गुच्छे मूल रूप से एक ही प्रकार के होते हैं, लेकिन हालिया इमेजिंग प्रगति ने एक अधिक जटिल वास्तविकता को उजागर किया है। विभिन्न रोगों में ताऊ फाइब्रिल के विशिष्ट, रोग-विशिष्ट आकार होते हैं, ठीक वैसे ही जैसे वायरस के विभिन्न स्ट्रेन की अनूठी संरचनाएं होती हैं। ये आकार केवल सौंदर्य संबंधी विवरण नहीं हैं; वे यह निर्धारित करते हैं कि रोग कैसे फैलता है, यह कितना विषाक्त है, और संभावित रूप से इसका उपचार कैसे किया जाना चाहिए। केंद्रीय रहस्य यह समझना रहा है कि ये आकार क्या निर्धारित करते हैं। चूंकि ताऊ प्रोटीन के लिए जेनेटिक कोड हर व्यक्ति में समान है, इसलिए प्रश्न यह बना हुआ है: कि कैसे निर्माण खंडों का बिल्कुल वही क्रम अलग-अलग, रोग-विशिष्ट आर्किटेक्चर में मुड़ (fold) जाता है?
UT साउथवेस्टर्न मेडिकल सेंटर के शोधकर्ताओं की एक टीम ने ताऊ प्रोटीन को एक स्थिर वस्तु के रूप में नहीं, बल्कि संभावनाओं के एक परिदृश्य (landscape) के रूप में मानकर इस पहेली को सुलझाने की दिशा में एक बड़ा कदम उठाया है। वे यह पता लगाना चाहते थे कि प्रोटीन के अनुक्रम (sequence) में कौन से विशिष्ट परिवर्तन इसे अल्जाइमर रोग में देखे जाने वाले आकार के बजाय क्रोनिक ट्रॉमैटिक एन्सेफैलोपैथी (CTE) में देखे जाने वाले आकार में मुड़ने के लिए प्रेरित कर सकते हैं। ऐसा करने के लिए, उन्होंने एक विशाल लॉकबॉक्स में हर संभव चाबी का परीक्षण करने जैसी रणनीति अपनाई। शक्तिशाली कंप्यूटरों का उपयोग करके, उन्होंने प्रोटीन श्रृंखला को बनाने वाले प्रत्येक एकल अमीनो एसिड—जो प्रोटीन के सूक्ष्म रासायनिक घटक हैं—को हर अन्य संभावित प्रकार में बदलकर सिम्युलेट किया। उन्होंने इन सिमुलेशन को विभिन्न रोगों में पाए जाने वाले ताऊ फाइब्रिल के छह अलग-अलग ज्ञात आकारों पर चलाया। इस विशाल कम्प्यूटेशनल स्क्रीन में, जिसमें लगभग 12,000 विभिन्न रूपांतर शामिल थे, ने यह मानचित्रित करने की अनुमति दी कि कौन से परिवर्तन एक विशिष्ट रोग-आकार द्वारा सहन किए जा सकते हैं और कौन से उसे तोड़ देंगे। उन्होंने पाया कि प्रोटीन की एक विशिष्ट आकार में मुड़ने की क्षमता श्रृंखला के विशिष्ट हिस्सों के बीच परस्पर क्रियाओं (interactions) के एक नेटवर्क पर निर्भर करती है, न कि किसी एक महत्वपूर्ण बिंदु पर। कुछ क्षेत्र कठोर थे और परिवर्तन को सहन नहीं कर सकते थे, जबकि अन्य लचीले थे। महत्वपूर्ण रूप से, उन्होंने पाया कि कुछ स्थान 'स्विच' के रूप में कार्य करते हैं: एक स्थान पर बदलाव अल्जाइमर के आकार वाले फाइब्रिल के लिए हानिरहित हो सकता है, लेकिन CTE के आकार वाले फाइब्रिल के लिए विनाशकारी हो सकता है, और इसके विपरीत भी।
इन कंप्यूटर भविष्यवाणियों से लैस होकर, शोधकर्ता डिजिटल क्षेत्र से प्रयोगशाला की ओर बढ़े ताकि वे वास्तव में प्रोटीन को अपना मन बदलने के लिए मजबूर कर सकें। उन्होंने प्रोटीन के एक विशिष्ट क्षेत्र पर ध्यान केंद्रित किया जहाँ कंप्यूटर मॉडल ने सुझाव दिया था कि एक छोटा सा बदलाव फोल्डिंग को CTE आकार की ओर झुका सकता है। उन्होंने एक 'डबल म्यूटेशन' बनाया, जिसमें प्रोटीन अनुक्रम में दो विशिष्ट अमीनो एसिड को बदला गया, और परीक्षण किया कि यह परिवर्तित संस्करण कैसा व्यवहार करता है। टेस्ट ट्यूब में, यह संशोधित प्रोटीन सामान्य संस्करण की तुलना में बहुत तेजी से एकत्रित (aggregate) हुआ, और इसने घोल में नमक की स्थितियों के बावजूद ऐसा किया। जब शोधकर्ताओं ने क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोप (एक तकनीक जो वैज्ञानिकों को परमाणु संरचना देखने की अनुमति देती है) के तहत इन नए गुच्छों को देखा, तो उन्होंने पाया कि म्यूटेशन ने वास्तव में इसकी वास्तुकला को बदल दिया था। नए गुच्छों ने सामान्य प्रोटीन की तुलना में एक अलग आंतरिक पैकिंग व्यवस्था बनाई, जो एक विशिष्ट मोटिफ (motif) के इर्द-गिर्द केंद्रित थी जिसे शोधकर्ताओं ने असेंबली के प्रमुख चालक के रूप में पहचाना था।
सबसे सम्मोहक प्रमाण जीवित कोशिकाओं में इन नए गुच्छों का परीक्षण करने से मिला। टीम ने विशेष सेल लाइन्स का उपयोग किया जो बायोसेन्सर के रूप में कार्य करने के लिए डिज़ाइन की गई थीं, और एक विशिष्ट प्रकार के 'ताऊ सीड' (seed) के संपर्क में आने पर चमक उठती थीं। जब इन कोशिकाओं को सामान्य प्रोटीन से बने गुच्छों के संपर्क में लाया गया, तो उन्होंने अल्जाइमर रोग के विशिष्ट पैटर्न के अनुरूप प्रतिक्रिया दी। हालांकि, जब उन्हें म्यूटेड प्रोटीन से बने गुच्छों के संपर्क में लाया गया, तो कोशिकाओं ने एक ऐसा पैटर्न दिखाया जो क्रोनिक ट्रॉमैटिक एन्सेफैलोपैथी के अत्यधिक समान था। म्यूटेड प्रोटीन ने सफलतापूर्वक सिस्टम को CTE-जैसे अवस्था की ओर मोड़ दिया था। इसके अलावा, जब शोधकर्ताओं ने म्यूटेड प्रोटीन को उन कोशिकाओं में पेश किया जिनमें पहले से ही अल्जाइमर या CTE के बीज मौजूद थे, तो म्यूटेड प्रोटीन ने अल्जाइमर के बीजों की तुलना में CTE बीजों में अधिक आसानी से खुद को समाहित कर लिया। इसने पुष्टि की कि उनके द्वारा किए गए विशिष्ट अनुक्रम परिवर्तनों ने प्रोटीन की अनुकूलता (compatibility) को बदल दिया था, जिससे यह CTE आकार के लिए एक बेहतर मेल बन गया।
यह कार्य प्रदर्शित करता है कि एक रोग जिस पथ पर चलता है वह पूरी तरह से यादृच्छिक (random) नहीं है और न ही प्रोटीन के व्यापक विवरणों द्वारा तय होता है। इसके बजाय, अनुक्रम में छोटे, लक्षित परिवर्तन प्रोटीन को एक विशिष्ट रोग-संबंधित आकार की ओर धकेल सकते हैं। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि वे प्रोटीन का एक ऐसा संस्करण तार्किक रूप से डिजाइन कर सकते हैं जो एक रोग-फोल्ड के ऊपर दूसरे को प्राथमिकता देता है, प्रभावी रूप से एग्रीगेशन प्रक्रिया को ट्यून (tune) कर सकते हैं। हालांकि म्यूटेड प्रोटीन ने रोगी में पाए जाने वाले CTE फाइब्रिल की परमाणु संरचना को पूरी तरह से पुन: निर्मित नहीं किया, लेकिन यह कोशिकीय वातावरण में एक जैसा व्यवहार करने के लिए पर्याप्त करीब था। यह सुझाव देता है कि ताऊ एग्रीगेशन का परिदृश्य स्थानीय नियमों और इंटरैक्शन नेटवर्क द्वारा शासित होता है जिसे मैप और मैनिपुलेट किया जा सकता है। इन नियमों की पहचान करके, वैज्ञानिक अब ऐसे उपकरण इंजीनियर करना शुरू कर सकते हैं जो एक बीमारी के स्ट्रेन को पहचान सकें या रोक सकें, जबकि दूसरी बीमारी को अनदेखा कर सकें। यह दृष्टिकोण न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के बारे में सोचने का एक नया तरीका प्रदान करता है, जो उन्हें मोनोलिथिक (एकल स्वरूप वाली) स्थितियों के रूप में नहीं, बल्कि विशिष्ट संरचनात्मक अवस्थाओं के रूप में देखता है जिन्हें सटीक रासायनिक अंतःक्रियाओं के आधार पर अलग किया जा सकता है और लक्षित किया जा सकता है।
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