Large-Scale Mutagenesis Identifies Sequence Changes That Bias Tau Toward CTE-like Aggregation
본 연구는 계산적 돌연변이 유발법과 실험적 검증을 결합함으로써, 타우 단백질의 응집을 알츠하이머병의 구조가 아닌 만성 외상성 뇌병증(CTE) 유사 구조로 편향시키는 특정 서열 변화를 식별하였으며, 이를 통해 다형성 아밀로이드의 서열-구조 관계를 정의하기 위한 틀을 구축하였다.
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인간의 뇌 속에서 타우(tau)라고 불리는 단백질은 정상적으로 구조적 비계 역할을 하며 신경 세포의 형태와 기능을 유지하는 데 도움을 줍니다. 알츠하이머병과 만성 외상성 뇌병증(CTE)을 포함한 타우병증이라는 일련의 치명적인 질환군에서는 이 단백질이 오작로 작동합니다. 타우는 유익한 역할을 수행하는 대신, 아밀로이드 섬유라고 불리는 딱딱한 실 모양의 구조체로 뭉쳐집니다. 수십 년 동안 과학자들은 이러한 덩어리들이 본질적으로 모두 동일하다고 믿었으나, 최근의 영상 기술 발전은 더 복잡한 현실을 드러냈습니다. 서로 다른 질병들은 바이러스의 서로 다른 변종이 고유한 구조를 가진 것처럼, 질병마다 구별되는 고유한 타우 섬유 형태를 특징으로 합니다. 이러한 형태는 단순히 외관상의 세부 사항이 아닙니다. 이는 질병이 어떻게 퍼지는지, 얼마나 독성이 있는지, 그리고 잠재적으로 어떻게 치료되어야 하는지를 결정합니다. 핵심적인 미스터리는 무엇이 이러한 형태를 결정하느냐는 것이었습니다. 타우 단백질에 대한 유전 암호는 모든 사람에게 동일하기 때문에, 어떻게 똑같은 구성 요소의 서열이 서로 다른 질병 특이적 구조로 접히는지에 대한 의문이 남아 있었습니다.
UT 사우스웨스턴 의료 센터(UT Southwestern Medical Center)의 연구팀은 타우 단백질을 정적인 물체가 아니라 가능성의 풍경(landscape of possibilities)으로 취급함으로써 이 수수께끼를 해결하는 데 중요한 발걸음을 내디뎠습니다. 그들은 단백질의 서열 중 어떤 구체적인 변화가 타우를 알츠하이머병의 형태가 아닌 만성 외상성 뇌병증(CTE)에서 보이는 형태로 접히도록 유도할 수 있는지 알아내고자 했습니다. 이를 위해 그들은 거대한 자물쇠 상자에 있는 모든 가능한 열쇠를 테스트하는 것과 유사한 전략을 채택했습니다. 강력한 컴퓨터를 사용하여, 그들은 단백질 사슬을 구성하는 아주 작은 화학 단위인 모든 아미노산을 가능한 다른 모든 유형으로 변화시키는 시뮬레이션을 수행했습니다. 그들은 이 대규모 컴퓨터 스크닝을 다양한 질병에서 발견되는 여섯 가지 서로 다른 타우 섬유 형태에 대해 실행했습니다. 약 12,000개의 서로 다른 변형을 포함하는 이 방대한 계산적 스크닝을 통해, 특정 질병의 형태에는 허용되지만 다른 형태에는 파괴적인 영향을 미치는 변화가 무엇인지 지도로 그려낼 수 있었습니다. 그들은 단백질이 특정 형태를 갖추며 접히는 능력이 단일한 결정적 지점이 아니라, 사슬의 특정 부분들 사이의 상호작용 네트워크에 달려 있다는 것을 발견했습니다. 어떤 영역은 경직되어 변화를 허용하지 않는 반면, 다른 영역은 유연했습니다. 결정적으로, 그들은 특정 위치가 스위치 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 즉, 한 지점에서의 변화는 알츠하이머병 형태의 섬유에는 무해할 수 있지만, CTE 형태의 섬로에는 치명적일 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지라는 것입니다.
이러한 컴퓨터 예측을 바탕으로, 연구진은 디지털 영역에서 실험실로 이동하여 실제로 단백질의 마음을 바꿀 수 있는지 확인했습니다. 그들은 컴퓨터 모델이 작은 미세 조정을 통해 접힘을 CTE 형태로 편향시킬 수 있다고 제안한 특정 단백질 영역에 집중했습니다. 그들은 단백질 서열에서 두 개의 특정 아미노산을 바꾸는 이중 돌연변이를 만들고, 이 변형된 버전이 어떻게 행동하는지 테스트했습니다. 시험관 내에서 이 변형된 단백질은 정상 버전보다 훨씬 빠르게 응집(clumped together)되었으며, 용액의 염 농도와 관계없이 그러한 현상을 보였습니다. 연구진이 초저온 전자 현미경(cryo-electron microscope)—원자 구조를 볼 수 있게 해주는 기술—을 통해 결과물을 관찰했을 때, 돌연변이가 실제로 구조를 변화시켰음을 발견했습니다. 새로운 덩어리는 정상 단백질과는 다른 내부 충전 배열을 형성했으며, 이는 연구진이 조립의 핵심 동력으로 식별한 특정 모티프를 중심으로 형성되어 있었습니다.
가장 설득력 있는 증거는 살아있는 세포를 이용한 테스트에서 나왔습니다. 연구팀은 특정 유형의 타우 씨앗(seed)을 마주했을 때 빛을 내도록 설계된 특수 세포주를 사용했습니다. 이 세포들을 정상 단백질로 만든 덩어리에 노출시켰을 때, 세포들은 알츠하이머병의 전형적인 패턴에 따라 반응했습니다. 그러나 돌연변이 단백질으로 만든 덩어리에 노출되었을 때, 세포들은 만성 외상성 뇌병증과 매우 유사한 패턴으로 반응했습니다. 변형된 단백질이 시스템을 CTE와 같은 상태로 성공적으로 편향시킨 것입니다. 또한, 연구진이 이미 알츠하이머나 CTE 씨앗을 보유하고 있는 세포에 돌연변이 단백질을 도입했을 때, 변형된 단백질은 알츠하이머 씨앗보다 CTE 씨앗에 더 쉽게 결합되었습니다. 이는 그들이 가한 특정 서열 변화가 단백질의 적합성을 변화시켜, CTE 형태에 더 잘 들어맞게 만들었음을 확인시켜 주었습니다.
이 연구는 질병이 나아가는 경로가 완전히 무작위적이거나 단백질의 광범위한 서열에 의해 고정된 것이 아님을 보여줍니다. 대신, 서열의 작고 표적화된 변화가 단백질을 특정 질병 관련 형태로 유도할 수 있습니다. 연구진은 한 종류의 질병 접힘을 선호하도록 단백질을 합리적으로 설계할 수 있음을 보여주었으며, 이는 응집 과정을 조절할 수 있음을 의미합니다. 비록 돌연변이 단백질이 환자에게서 발견되는 CTE 섬의 원자 구조를 완벽하게 재현하지는 못했지만, 세포 환경에서 행동하기에는 충분히 근접했습니다. 이는 타우 응집의 풍경이 국소적인 규칙과 상호작용 네트워크에 의해 지배된다는 것을 시사합니다. 이러한 규칙을 식별함으로써, 과학자들은 이제 특정 질병 변종을 감지하거나 차단하면서도 다른 변종은 무시할 수 있는 도구를 설계하기 시작할 수 있습니다. 이 접근 방식은 신경퇴행성 질환을 단일한 질환이 아니라, 서로를 구분할 수 있고 이들을 결합하는 정밀한 화학적 상호작용을 바탕으로 표적화할 수 있는 별개의 구조적 상태로 보는 새로운 관점을 제공합니다.
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