Evidence that the perinatal maternal microbiome mediates metabolite signaling programs that drive sex-specific microglial metabolic alterations and Alzheimer’s disease susceptibility

अल्जाइमर रोग एक ऐसी स्थिति है जो मस्तिष्क में चिपचिपे प्रोटीन के गुच्छों के धीरे-धीरे जमा होने से परिभाषित होती है, जो अंततः तंत्रिका कोशिकाओं के बीच संचार को बाधित करता है और स्मृति हानि का कारण बनता है। दशकों से, वैज्ञानिक इस प्रक्रिया को रोकने या उलटने के तरीकों की तलाश कर रहे हैं, लेकिन उपचार मिलना कठिन रहा है। हाल के वर्षों में, एक नई जांच उभर कर आई है, जो हमारे पेट में रहने वाले खरबों सूक्ष्म बैक्टीरिया पर ध्यान केंद्रित करती है। ये सूक्ष्मजीव केवल निष्क्रिय निवासी नहीं हैं; वे रासायनिक संकेत उत्पन्न करते हैं जो शरीर के माध्यम से यात्रा करते हैं और यह प्रभावित कर सकते हैं कि मस्तिष्क कैसे कार्य करता है, जिसे गट-ब्रेन एक्सिस (आंत-मस्तिष्क अक्ष) के रूप में जाना जाता है। शोधकर्ताओं ने पाया है कि इन आंत के बैक्टीरिया की संरचना मस्तिष्क रोगों के मार्ग को बदल सकती है, लेकिन एक महत्वपूर्ण प्रश्न बना हुआ है: क्या इन परिवर्तनों का समय मायने रखता है? विशेष रूप से, क्या गर्भावस्था के दौरान एक माँ के आंत के बैक्टीरिया की स्थिति उसके बच्चों के भविष्य के मस्तिष्क स्वास्थ्य को आकार देती है?

शिकागो विश्वविद्यालय और अन्य संस्थानों के शोधकर्ताओं की एक टीम ने एक बहुत ही विशिष्ट विकासात्मक खिड़की को देखकर इसका उत्तर देने का प्रयास किया: जन्म से पहले और जन्म के तुरंत बाद का समय। वे यह जानना चाहते थे कि क्या एक गर्भवती माँ के आंत के बैक्टीरिया को बदलने से उसके बच्चों के मस्तिष्क द्वारा अल्जाइमर से जुड़े प्रोटीन गुच्छों को संभालने के तरीके को बदला जा सकता है। इसकी जांच करने के लिए, उन्होंने चूहों के एक ऐसे स्ट्रेन का उपयोग किया जो आनुवंशिक रूप से इन प्रोटीन गुच्छों को विकसित करने के लिए प्रोग्राम किए गए थे, जो मानव रोगियों में देखे जाने वाले प्लाक के समान हैं। शोधकर्ताओं ने छोटे चूहों को सीधे एंटीबायोटिक्स नहीं दिए। इसके बजाय, उन्होंने मादा चूहों को गर्भधारण से पहले और पूरी गर्भावस्था और स्तनपान की अवधि के दौरान एक व्यापक-स्पेक्ट्रम एंटीबायोटिक मिश्रण दिया। इस दृष्टिकोण ने यह सुनिश्चित किया कि छोटे चूहे सीधे दवाओं के संपर्क में नहीं आए, लेकिन उनकी माताओं के आंतरिक बैक्टीरिया समुदायों में महत्वपूर्ण व्यवधान आया।

परिणामों ने नर और मादा संतान के बीच एक चौंकाने वाला अंतर प्रकट किया। जब शोधकर्ताओं ने तीन महीने की आयु में छोटे चूहों के मस्तिष्क का परीक्षण किया, तो उन्होंने पाया कि मादा चूहों के मामले में माँ के एंटीबायोटिक उपचार का प्रोटीन के जमाव पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा। हालांकि, मादा चूहों में, मस्तिष्क में प्रोटीन के गुच्छों की मात्रा उन मादाओं की तुलना में काफी कम थी जिन्हें एंटीबायोटिक्स नहीं दिए गए थे। यह खोज आश्चर्यजनक थी क्योंकि उसी टीम के पिछले अध्ययनों ने दिखाया था कि युवा नर चूहों को सीधे एंटीबायोटिक्स देने से उनके प्रोटीन के जमाव में कमी आती है, जबकि मादाओं पर समान उपचार का कोई प्रभाव नहीं पड़ता था। हस्तक्षेप की टाइमिंग को प्रसवपूर्व अवधि में बदलकर, शोधकर्ताओं ने प्रभावी रूप से खेल को उलट दिया: मादाएं, जो पहले माइक्रोबायोम परिवर्तनों के लाभों के प्रति प्रतिरोधी थीं, वे वे बन गईं जिन्होंने स्पष्ट सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाया।

यह समझने के लिए कि ऐसा क्यों हुआ, टीम ने अपने शोध को मादा चूहों के आंत के बैक्टीरिया और संतान के भीतर के रासायनिक वातावरण पर केंद्रित किया। उन्होंने पाया कि एंटीबायोटिक उपचार प्राप्त माताओं से पैदा हुए मादा चूहों में एक अनूठे तरीके से पुनर्गठित आंत का माइक्रोबायोम था, जो नियंत्रण मादाओं और नरों दोनों से भिन्न था। यह नया बैक्टीरिया समुदाय अमीनो एसिड के स्तर में एक विशिष्ट परिवर्तन से जुड़ा था, जो प्रोटीन के निर्माण खंड और चयापचय के प्रमुख खिलाड़ी हैं। मादा संतान में, मातृ माइक्रोबायोम के व्यवधान से कुछ अमीनो एसिड में कमी आई, विशेष रूप से वे जो 'वन-कार्बन मेटाबॉलिज्म' नामक चयापचय चक्र में शामिल हैं। इस चयापचय परिवर्तन ने मस्तिष्क में एक श्रृंखला प्रतिक्रिया को ट्रिगर किया।

शोधकर्ताओं ने फिर इन चूहों के मस्तिष्क ऊतकों में आनुवंशिक गतिविधि का विश्लेषण किया। उन्होंने पाया कि मादा संतान में उनके जीन का एक बड़ा पुनर्गठन हुआ था, जो नरों की तुलना में बहुत अधिक था। वे जीन जो बदल गए थे, वे भारी रूप से इस बात में शामिल थे कि कोशिकाएं पोषक तत्वों को कैसे महसूस करती हैं और एक-दूसरे को संकेत कैसे भेजती हैं। विशेष रूप से, अपशिष्ट को साफ करने वाली कोशिकाएं, जिन्हें माइक्रोग्लिया कहा जाता है, अधिक कुशल और सतर्क अवस्था में काम कर रही थीं। प्रोटीन जमाव वाले मादा चूहों में, ये सफाई करने वाली कोशिकाएं सूक्ष्मदर्शी के नीचे अलग दिख रही थीं। प्रोटीन जमाव के चारों ओर सूजी हुई और कसकर क्लस्टर बनाने के बजाय, वे अधिक फैली हुई थीं, जिनमें लंबी, शाखाओं वाली भुजाएं थीं जो आसपास के ऊतकों में और दूर तक पहुँचती थीं। यह एक स्वस्थ, सक्रिय अवस्था की विशेषता है जहाँ कोशिकाएं मलबे को साफ करने के लिए तैयार रहती हैं।

आगे की जांच से पता चला कि इन माइक्रोग्लिया ने अपनी सतह पर अलग-अलग मार्कर भी व्यक्त किए थे। उपचारित मादाओं में बीमारी से लड़ने वाली तनावपूर्ण अवस्था के कम लक्षण और एक शांत, होमियोस्टैटिक अवस्था के अधिक लक्षण थे। इससे पता चलता है कि माँ के परिवर्तित आंत के बैक्टीरिया द्वारा संचालित चयापचय परिवर्तनों ने मादा संतान के मस्तिष्क की सफाई प्रणाली को विषैले प्रोटीन गुच्छों को हटाने में अधिक प्रभावी होने के लिए "प्राइम" (तैयार) कर दिया था। अध्ययन ने इस संभावना को खारिज कर दिया कि प्रोटीन के जमाव में कमी चूहों द्वारा प्रोटीन के उत्पादन में कमी या गुच्छों को बनाने वाले एंजाइमों में बदलाव के कारण हुई थी। पूर्ववर्ती प्रोटीन की मात्रा समान रही; अंतर पूरी तरह से इस बात में था कि मस्तिष्क इसे कितनी कुशलता से हटा रहा था।

शोधकर्ताओं ने यह भी नोट किया कि नर संतान में ये समान चयापचय या आनुवंशिक परिवर्तन नहीं दिखे। उनके आंत के बैक्टीरिया में बहुत नाटकीय रूप से बदलाव नहीं हुआ, और उनके मस्तिष्क की कोशिकाओं में वैसा पुनर्गठन नहीं हुआ। यह इंगित करता है कि माँ की गर्भावस्था की विकासात्मक खिड़की एक महत्वपूर्ण समय है जब आंत का माइक्रोबायोम मस्तिष्क की प्रतिरक्षा प्रणाली पर दीर्घकालिक, लिंग-विशिष्ट पैटर्न अंकित कर सकता है। निष्कर्ष बताते हैं कि मातृ माइक्रोबायोम प्रारंभिक विकास के दौरान एक शक्तिशाली प्रशिक्षक के रूप में कार्य करता है, जो मस्तिष्क की रक्षा कोशिकाओं को चयापचय संकेतों के प्रति कैसे प्रतिक्रिया करनी है, यह सिखाता है। मादाओं में, यह निर्देश विशेष रूप से मातृ बैक्टीरिया के वातावरण के प्रति संवेदनशील प्रतीत होता है, जिससे एक ऐसी मस्तिष्क अवस्था बनती है जो जीवन में बाद में प्रोटीन संचय की चुनौतियों से निपटने के लिए बेहतर ढंग से सुसज्जित होती है।

हालांकि यह अध्ययन अभी तक सटीक बैक्टीरिया प्रजातियों या जिम्मेदार विशिष्ट रासायनिक संकेतों की पहचान नहीं करता है, लेकिन यह माँ की आंत से बेटी के मस्तिष्क तक के मार्ग का एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है। यह इस बात पर प्रकाश डालता है कि एक्सपोजर का समय स्वयं एक्सपोजर जितना ही महत्वपूर्ण है। उसी प्रकार का बैक्टीरिया व्यवधान जो एक युवा नर चूहे की मदद कर सकता है, यदि वह जन्म के बाद होता है, तो मादा पर कोई प्रभाव नहीं डालेगा, या विपरीत प्रभाव डाल सकता है। यह कार्य प्रारंभिक जीवन की स्थितियों के न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग के जोखिम पर पड़ने वाले गहरे प्रभाव को रेखांकित करता है। यह सुझाव देता है कि मस्तिष्क के स्वास्थ्य, या भेद्यता के बीज, लक्षण प्रकट होने से बहुत पहले बोए जा सकते हैं, जो माँ के माइक्रोबायोम और उसकी विकसित हो रही संतान के बीच के जटिल संवाद में निहित हैं।