Evidence that the perinatal maternal microbiome mediates metabolite signaling programs that drive sex-specific microglial metabolic alterations and Alzheimer’s disease susceptibility

La malattia di Alzheimer è una condizione definita dall'accumulo lento di grumi appiccicosi di proteine nel cervello, che col tempo interrompe la comunicazione tra le cellule nervose e porta alla perdita della memoria. Per decenni, gli scienziati hanno cercato modi per fermare o invertire questo processo, ma i trattamenti sono rimasti elusivi. Negli ultimi anni, è emersa una nuova linea di indagine, focalizzata sui trilioni di minuscoli batteri che vivono nei nostri intestini. Questi microbi non sono solo residenti passivi; producono segnali chimici che viaggano attraverso il corpo e possono influenzare il modo in cui il cervello funziona, una connessione nota come asse intestino-cervello. I ricercatori hanno scoperto che la composizione di questi batteri intestinali può cambiare il corso delle malattie cerebrali, ma rimane una domanda critica: il tempismo di questi cambiamenti è importante? Nello specifico, lo stato dei batteri intestinali di una madre durante la gravidanza modella la salute cerebrale dei suoi figli più avanti nella vita?

Un team di ricercatori dell'Università di Chicago e di altre istituzioni si è posto l'obiettivo di rispondere a questo quesito osservando una finestra di sviluppo molto specifica: il tempo prima della nascita e immediatamente dopo. Volevano sapere se alterare i batteri intestinali di una madre incinta potesse cambiare il modo in cui il cervello della sua prole gestisce i grumi proteici associati all'Alzheimer. Per indagare, hanno utilizzato un ceppo di topi geneticamente programmati per sviluppare questi accumuli proteici, simili alle placche viste nei pazienti umani. I ricercatori non hanno somministrato antibiotici direttamente ai piccoli topi. Invece, hanno somministrato una miscela di antibiotici ad ampio spettro alle madri topo, partendo prima che diventassero incinte e continuando durante l'intero periodo di gravidanza e allattamento. Questo approccio ha garantito che i piccoli topi non fossero mai esposti direttamente ai farmaci, ma le loro comunità batteriche interne furono significativamente disturbate.

I risultati hanno rivelato una differenza sorprendente tra la prole maschio e quella femmina. Quando i ricercatori hanno esaminato i cervelli dei piccoli topi all'età di tre mesi, hanno scoperto che il trattamento antibiotico delle madri non aveva alcun effetto sull'accumulo di proteine nei topi maschi. Tuttavia, nelle femmine, la quantità di grumi proteici nel cervello era significativamente inferiore rispetto alle femmine le cui madri non avevano ricevuto antibiotici. Questa scoperta è stata sorprendente perché studi precedenti condotti dallo stesso team avevano dimostrato che somministrare antibiotici direttamente ai giovani topi maschi riduceva l'accumulo proteico, mentre lo stesso trattamento non aveva effetto sulle femmine. Spostando il tempismo dell'intervento al periodo prenatale, i ricercatori hanno efficacemente ribaltato la situazione: le femmine, che precedentemente erano resistenti ai benefici dei cambiamenti del microbioma, sono diventate quelle che mostravano un chiaro effetto protettivo.

Per capire perché ciò sia accaduto, il team ha esaminato da vicino i batteri intestinali e l'ambiente chimico all'interno della prole. Hanno scoperto che il microbioma intestinale delle femmine nate da madri trattate con antibiotici si era riorganizzato in modo unico, diversamente sia dalle femmine di controllo che dai maschi. Questa nuova comunità batterica era legata a un cambiamento specifico nei livelli di amminoacidi, che sono i mattoni delle proteine e attori chiave nel metabolismo. Nelle femmine della prole, la perturbazione del microbioma materno ha portato a una riduzione di alcuni amminoacidi, in particolare quelli coinvolti in un ciclo metabolico noto come metabolismo del carbonio singolo. Questo spostamento metabolico sembra aver innescato una reazione a catena nel cervello.

I ricercatori hanno poi analizzato l'attività genetica nel tessuto cerebrale di questi topi. Hanno scoperto che la prole femmina aveva subito una riprogrammazione genetica maggiore, molto più marcata rispetto ai maschi. I geni che sono cambiati erano pesantemente coinvolti nel modo in cui le cellule percepiscono i nutrienti e si scambiano segnali tra loro. Nello specifico, le cellule cerebrali responsabili della pulizia dei rifiuti, note come microglia, sembravano operare in uno stato più efficiente e vigile. Nelle femmine con meno accumuli proteici, queste cellule di pulizia apparivano diverse al microscopio. Invece di essere gonfie e raggruppate strettamente attorno ai depositi proteici, erano più diffuse, con braccia lunghe e ramificate che raggiungevano più lontano nel tessuto circostante. Questa forma è caratteristica di uno stato sano e attivo, in cui le cellule sono pronte a pattugliare e rimuovere i detriti.

Ulteriori indagini hanno mostrato che anche queste microglia esprimevano diversi marcatori sulla loro superficie. Le cellule nelle femmine trattate mostravano meno segni di uno stato di stress e di lotta contro la malattia e più segni di uno stato calmo e omeostatico. Ciò suggerisce che i cambiamenti metabolici guidati dal microbioma intestinale della madre avessero "preparato" il sistema di pulizia cerebrale della prole femmina affinché fosse più efficace nel rimuovere i grumi proteici tossici. Lo studio ha escluso la possibilità che la riduzione dell'accumulo proteico fosse causata dal fatto che i topi producessero meno della proteina stessa o da cambiamenti negli enzimi che creano i grumi. La quantità della proteina precursore rimaneva la stessa; la differenza risiedeva interamente nella capacità del cervello di eliminarla in modo più efficiente.

I ricercatori hanno anche notato che la prole maschio non mostrava questi stessi cambiamenti metabolici o genetici. Il loro microbioma intestinale cambiava meno drasticamente e le loro cellule cerebrali non subivano la stessa riprogrammazione. Ciò indica che la finestra di sviluppo della gravidanza materna è un momento critico in cui il microbioma intestinale può imprimere modelli a lungo termine, specifici per il sesso, sul sistema immunitario cerebrale. Le scoperte suggeriscono che il microbioma materno agisca come un potente istruttore durante lo sviluppo precoce, insegnando alle cellule di difesa cerebrale come rispondere agli stimoli metabolici. Nelle femmine, questa istruzione sembra essere particolarmente sensibile all'ambiente batterico materno, portando a uno stato cerebrale meglio equipaggiato per gestire le sfide dell'accumulo proteico più avanti nella vita.

Sebbene lo studio non identifichi ancora l'esatta specie batterica o i segnali chimici specifici responsabili di questo effetto, esso fornisce una mappa chiara del percorso che va dall'intestino della madre al cervello della figlia. Evidenzia che il tempismo dell'esposizione è importante quanto l'esposizione stessa. Lo stesso tipo di perturbazione batterica che potrebbe aiutare un giovane topo maschio può non avere effetto, o addirittura avere un effetto diverso, su una femmina, a seconda che tale perturbazione avvenga dopo la nascita o prima. Questo lavoro sottolinea l'influenza profonda delle condizioni della prima infanzia sul rischio di malattie neurodegenerative. Suggerisce che i semi della salute cerebrale, o della vulnerabilità, possano essere seminati molto prima che compaiano i sintomi, radicati nel complesso dialogo tra il microbioma materno e la sua prole in via di sviluppo.