Disease-Specific Perturbational Convergence Between Genetic-Risk and Disease-State Transcriptomic Signatures in Alzheimer's Disease
यह अध्ययन प्रकट करता है कि जबकि अल्जाइमर रोग का आनुवंशिक जोखिम और अंतिम-चरण के ट्रांसक्रिप्शनल परिवर्तन जीन और मार्ग स्तरों पर काफी हद तक विलग (decoupled) हैं, वे संवहनी (vascular) और चयापचय (metabolic) एजेंटों के लिए समृद्ध एक साझा, औषधीय रूप से परिवर्तनीय प्रतिक्रिया परिदृश्य पर अभिसरित होते हैं, जो भविष्य की चिकित्सीय खोज के लिए एक आशाजनक ढांचे के रूप में विचलित प्रोफाइलिंग (perturbational profiling) का सुझाव देता है।
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अल्जाइमर रोग एक ऐसी स्थिति है जो धीरे-धीरे याददाश्त और सोचने की क्षमता को नष्ट कर देती है, जिससे लाखों परिवार उत्तरों की तलाश में भटकते रहते हैं। दशकों से, वैज्ञानिक इसके मूल कारण को खोजने के लिए एक ही सिक्के के दो अलग-अलग पहलुओं को देखने की कोशिश कर रहे हैं। एक तरफ वह आनुवंशिक ब्लूप्रिंट (genetic blueprint) है जिसके साथ हम पैदा होते हैं, यानी वे वंशानुगत जोखिम जो कुछ लोगों को इस बीमारी के प्रति अधिक संवेदनशील बनाते हैं। दूसरी ओर बीमारी के उन्नत चरण में मस्तिष्क की वास्तविक स्थिति है—जो मृत्यु के बाद लिए गए ऊतकों (tissue samples) में पाए जाने वाले क्षतिग्रस्त कोशिकाओं और परिवर्तित रासायनिक संकेतों का एक परिदृश्य है। आमतौर पर, शोधकर्ता इन दोनों पक्षों का अलग-अलग अध्ययन करते हैं, इस उम्मीद में कि आनुवंशिक जोखिम को समझने से उस जैविक मशीनरी का पता चल जाएगा जो बीमार मस्तिष्क में गड़बड़ हो जाती है। बड़ा सवाल यह रहा है कि क्या ये दोनों दृष्टिकोण वास्तव में आपस में मेल खाते हैं, या हमारे द्वारा ढोए जाने वाले आनुवंशिक चेतावनी संकेत बीमारी की भौतिक वास्तविकता से कटे हुए हैं।
किंग्स कॉलेज लंदन का एक नया अध्ययन इस समस्या को एक नए तरीके से देखते हुए इस पर एक ताज़ा दृष्टिकोण प्रदान करता है। शोधकर्ताओं ने, गैरेथ विलियम्स के नेतृत्व में, यह देखना चाहा कि क्या हमारे जीन द्वारा अनुमानित आणविक परिवर्तन उन परिवर्तनों के अनुरूप हैं जो अल्जाइमर से पीड़ित लोगों के मस्तिष्क में वास्तव में देखे जाते हैं। ऐसा करने के लिए, उन्होंने बीमारी का दो अलग-अलग मानचित्र (maps) तैयार किए। पहला मानचित्र उन लोगों के मस्तिष्क से बनाया गया था जिनकी मृत्यु इस बीमारी से हुई थी। उन्होंने पांच अलग-अलग अध्ययनों से दो मिलियन से अधिक व्यक्तिगत मस्तिष्क कोशिकाओं का विश्लेषण किया ताकि एक सटीक चित्र बनाया जा सके कि विशिष्ट कोशिका प्रकार, जैसे न्यूरॉन्स और प्रतिरक्षा कोशिकाएं, बीमारी पूरी तरह स्थापित होने पर अपने व्यवहार को कैसे बदलती हैं। यह "रोग अवस्था" (disease state) का प्रतिनिधित्व करता है, जो वास्तविक जैविक क्षति है।
दूसरा मानचित्र पूरी तरह से सैद्धांतिक था, जिसे हजारों स्वस्थ लोगों के आनुवंशिक कोड से बनाया गया था। अल्जाइमर के जोखिम से जुड़े ज्ञात आनुवंशिक विविधताओं का उपयोग करते हुए, टीम ने गणना की कि जीन गतिविधि कैसी होनी चाहिए यदि वह पूरी तरह से वंशानुगत जोखिम द्वारा संचालित हो, और यह बीमारी के लक्षण दिखने से बहुत पहले की स्थिति हो। यह "आनुवंशिक जोखिम" (genetic risk) प्रोफाइल का प्रतिनिधित्व करता है। जब वैज्ञानिकों ने इन दोनों मानचित्रों की सीधे तुलना की, कि कौन से जीन चालू या बंद हो रहे हैं, तो उन्हें लगभग कोई ओवरलैप नहीं मिला। बीमार मस्तिष्क में जो जीन बदले थे, वे काफी हद तक उन जीनों से भिन्न थे जिनका आनुवंशिक जोखिम भविष्यवाणी करता था कि वे बदलेंगे। यहाँ तक कि जब उन्होंने इन जीनों को जैविक पथों (biological pathways) में वर्गीकृत किया, तब भी दोनों मानचित्र अलग-अलग ही रहे। ऐसा प्रतीत हुआ कि व्यक्तिगत जीन के स्तर पर हमारे द्वारा ढोए जाने वाले आनुवंशिक चेतावनी संकेत और बीमारी की अंतिम अवस्था अलग-अलग भाषाएँ बोल रहे हैं।
हालाँकि, कहानी तब बदल गई जब शोधकर्ताओं ने स्वयं जीनों को देखना बंद कर दिया और यह देखना शुरू किया कि दवाएं उन्हें कैसे प्रभावित करती हैं। उन्होंने अपने दोनों आनुवंशिक जोखिम मानचित्र और रोग-अवस्था मानचित्र को एक विशाल ड्रग लाइब्रेरी (drug library) के विरुद्ध परीक्षण किया। इस लाइब्रेरी में डेटा शामिल था कि कैसे हजारों अलग-अलग यौगिक (compounds) कोशिकाओं में जीन गतिविधि को बदलते हैं। लक्ष्य यह देखना था कि क्या कोई भी दवा दोनों मानचित्रों में पाए गए पैटर्न को उलट सकती है। आश्चर्यजनक रूप से, जबकि दोनों मानचित्र अपने आप में एक जैसे नहीं दिखते थे, फिर भी वे दवाओं के एक ही सेट की ओर इशारा करते थे। दोनों आनुवंशिक जोखिम प्रोफाइल और वास्तविक रोग प्रोफाइल ने सुझाव दिया कि कुछ विशेष प्रकार की दवाएं मस्तिष्क की जीव विज्ञान पर समान प्रभाव डालेंगी।
वे दवाएं जो इन हस्ताक्षरों (signatures) को उलटने के लिए सबसे अच्छे उम्मीदवार के रूप में उभरीं, वे मस्तिष्क रोगों के लिए इस्तेमाल होने वाली सामान्य दवाएं नहीं थीं। इसके बजाय, विश्लेषण ने उन दवाओं को उजागर किया जिनका उपयोग उच्च रक्तचाप के इलाज, रक्त वाहिकाओं को फैलाने और मधुमेह के प्रबंधन के लिए किया जाता है। ये उन स्थितियों के उपचार हैं जो पहले से ही डिमेंशिया के जोखिम कारक के रूप में ज्ञात हैं। अध्ययन का सुझाव है कि हालांकि विशिष्ट आनुवंशिक निर्देश और अंतिम रोग क्षति अलग-अलग दिख सकते हैं, फिर भी वे एक साझा संवेदनशीलता पर मिलते हैं: शरीर का संवहनी (vascular) और चयापचय (metabolic) स्वास्थ्य। शोधकर्ताओं ने पाया कि इन प्रणालियों को लक्षित करने वाली दवाएं सैद्धांतिक रूप से मस्तिष्क को एक स्वस्थ अवस्था की ओर धकेल सकती हैं, चाहे आप आनुवंशिक जोखिम पक्ष से शुरू करें या रोग क्षति पक्ष से।
यह खोज उपचार खोजने के तरीके के बारे में सोचने का एक नया तरीका प्रदान करती है। यह सुझाव देती है कि किसी एक "जादुई गोली" (magic bullet) जीन को ठीक करने की तलाश करना गलत दृष्टिकोण हो सकता है। इसके बजाय, आगे का रास्ता इस बात को समझने में निहित हो सकता है कि विभिन्न जैविक प्रणालियाँ एक-दूसरे के साथ कैसे परस्पर क्रिया करती हैं। अध्ययन संकेत देता है कि अल्जाइमर के लिए आनुवंशिक जोखिम और वास्तविक रोग पैथोलॉजी आणविक स्तर पर काफी हद तक अलग (decoupled) हैं, फिर भी वे शरीर की प्रतिक्रिया के क्षेत्र में फिर से मिल जाते हैं। संवहनी और चयापचय संबंधी दवाओं पर यह अभिसरण (convergence) इस विचार का समर्थन करता है कि हृदय स्वास्थ्य और रक्त शर्करा का प्रबंधन करना केवल सामान्य कल्याण की सलाह मात्र नहीं है; वे मस्तिष्क के लचीलेपन को प्रभावित करने के लिए प्रत्यक्ष साधन (levers) भी हो सकते हैं।
शोधकर्ताओं ने सावधानीपूर्वक यह स्पष्ट किया कि इसका मतलब यह नहीं है कि ये दवाएं कोई इलाज (cure) हैं। अध्ययन ने पैटर्न खोजने के लिए कंप्यूटर मॉडल और मौजूदा डेटा का उपयोग किया, और परिणामों को वास्तविक दुनिया के नैदानिक परीक्षणों (clinical trials) में परीक्षण की आवश्यकता है। इसके अलावा, अध्ययन ने इस विचार को स्पष्ट रूप से खारिज कर दिया कि आनुवंशिक जोखिम और रोग की स्थिति केवल एक ही आणविक प्रक्रिया के दो दृश्य हैं। व्यक्तिगत जीन के स्तर पर ओवरलैप की कमी स्पष्ट थी। इसके बजाय, अध्ययन एक अधिक जटिल मॉडल का प्रस्ताव करता है जहाँ विभिन्न जैविक बल, जो आनुवंशिकी से शुरू होकर बीमारी पर समाप्त होते हैं, अंततः शरीर की व्यापक प्रणालियों को प्रभावित करते हैं। व्यक्तिगत जीनों के बजाय इन प्रणालियों पर ध्यान केंद्रित करके, वैज्ञानिक अल्जाइमर के उपचार के नए तरीके खोज सकते हैं, जिससे इलाज की खोज को शरीर के समग्र स्वास्थ्य के प्रबंधन की ओर मोड़ा जा सके।
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