Disease-Specific Perturbational Convergence Between Genetic-Risk and Disease-State Transcriptomic Signatures in Alzheimer's Disease
이 연구는 알츠하이머병의 유전적 위험과 말기 전사 변화가 유전자 및 경로 수준에서는 대체로 분리되어 있는 반면, 혈관 및 대사 약물에 의해 조절 가능한 공유된 반응 지형으로 수렴한다는 점을 밝혀냈으며, 이는 섭동 프로파일링(perturbational profiling)이 향후 치료제 발굴을 위한 유망한 프레임워크임을 시사한다.
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알츠하이머병은 기억력과 사고력을 서서히 침식하며 수백만 명의 가족들을 답을 찾는 여정으로 내모는 질환입니다. 수십 년 동안 과학자들은 이 두 가지 서로 다른 측면을 살펴보며 근본 원인을 찾기 위해 노력해 왔습니다. 한쪽에는 우리가 태어날 때부터 가지고 있는 유전적 청사진, 즉 특정 사람들이 이 질병에 걸릴 가능성을 높이는 유전적 위험이 있습니다. 다른 한쪽에는 질병이 진행된 상태의 실제 뇌, 즉 사후에 채취한 조직 샘플에서 발견되는 손상된 세포와 변화된 화학 신호의 풍경이 있습니다. 보통 연구자들은 유전적 위험을 이해하면 병든 뇌에서 잘못 돌아가는 생물학적 기제를 밝혀낼 수 있을 것이라 기대하며 이 두 측면을 별개로 연구합니다. 핵심적인 질문은 이 두 관점이 실제로 일치하는지, 아니면 우리가 지닌 유전적 경고 신호가 질병 자체의 물리적 실체와는 단절되어 있는지였습니다.
킹스 칼리지 런던(King's College London)의 새로운 연구는 이 문제를 이전과는 다른 방식으로 접근하여 두 관점을 결합함으로써 새로운 시각을 제시합니다. 가레스 윌리엄스(Gareth Williams)가 이끄는 연구진은 우리의 유전자에 의해 예측되는 분자적 변화가 알츠하이머 환자의 뇌에서 실제로 관찰되는 변화와 일치하는지 확인하고자 했습니다. 이를 위해 그들은 질병에 대한 두 가지 뚜렷한 지도를 만들었습니다. 첫 번째 지도는 알츠하이머를 앓으며 사망한 사람들의 뇌를 바탕으로 그려졌습니다. 연구진은 다섯 가지 서로 다른 연구에서 추출한 200만 개 이상의 개별 뇌세포를 분석하여, 질병이 완전히 자리 잡았을 때 뉴런이나 면역 세포와 같은 특정 세포 유형들이 어떻게 변화하는지에 대한 정밀한 그림을 만들어냈습니다. 이것은 실제 생물학적 손상을 나타내는 '질병 상태'를 의미합니다.
두 번째 지도는 전적으로 이론적인 것으로, 수천 명의 건강한 사람들의 유전 코드를 바탕으로 구축되었습니다. 연구팀은 알츠하이머 위험과 관련된 알려진 유전적 변이를 사용하여, 질병 증상이 나타나기 훨씬 전 단계에서 유전적 위험에 의해서만 구동된다면 뇌의 유전자 활동이 어떠해야 하는지를 계산했습니다. 이것은 '유전적 위험' 프로필을 나타냅니다. 과학자들이 이 두 지도를 직접 비교하며 어떤 유전자가 켜지거나 꺼지는지를 조사했을 때, 거의 겹치는 부분이 없다는 것을 발견했습니다. 병든 뇌에서 변화한 유전자들은 유전적 위험이 예측한 변화 유전자들과 크게 달랐습니다. 심지어 이 유전자들을 생물학적 경로(pathway)로 그룹화했을 때도 두 지도는 연결되지 않은 상태로 남아 있었습니다. 유전적 경고 신호와 최종적인 질병 상태는 개별 유전자 수준에서 서로 다른 언어를 말하고 있는 것처럼 보였습니다.
하지만 연구진이 유전자 자체를 보는 대신 약물이 유전자에 어떻게 영향을 미치는지에 주목하자 이야기는 달라졌습니다. 그들은 유전적 위험 지도와 질병 상태 지도를 모두 가져와 방대한 약물 효과 라이브러리와 대조 실험을 진행했습니다. 이 라이브러리에는 수천 가지의 서로 다른 화합물이 세포 내 유전자 활동을 어떻게 변화시키는지에 대한 데이터가 포함되어 있었습니다. 목표는 어떤 약물이 두 지도에서 발견된 패턴을 역전시킬 수 있는지 확인하는 것이었습니다. 놀랍게도, 두 지도는 그 자체로는 닮지 않았지만, 동일한 약물군을 가리키고 있었습니다. 유전적 위험 프로필과 실제 질병 프로필 모두 특정 유형의 약물이 뇌의 생물학적 상태에 유사한 효과를 줄 것임을 시사했습니다.
분석 결과, 이러한 신호를 역전시키는 데 가장 적합한 후보로 떠오른 약물들은 뇌 질환에 쓰이는 일반적인 약물들이 아니었습니다. 대신 고혈파 혈압을 낮추거나, 혈관을 확장하거나, 당뇨를 관리하는 데 사용되는 약물들이 강조되었습니다. 이들은 이미 치매의 위험 요인으로 알려진 질환들을 치료하는 약제들입니다. 이 연구는 유전적 지시 사항과 최종적인 질병 손상이 서로 다르게 보일지라도, 결국 인체의 혈관 및 대사 건강이라는 공유된 취약점으로 수렴한다는 점을 시사합니다. 연구진은 이러한 시스템을 표적으로 하는 약물들이 뇌를 다시 건강한 상태로 되돌리는 이론적인 힘을 가질 수 있다는 것을 발견했습니다. 즉, 유전적 위험 측면에서 시작하든 질병 손상 측면에서 시작하든, 약물을 통해 뇌의 회복력을 조절할 수 있다는 것입니다.
연구진은 이 결과가 이 약물들이 '치료제'라는 것을 의미하지는 않는다고 주의를 기울였습니다. 이 연구는 컴퓨터 모델과 기존 데이터를 사용하여 이러한 패턴을 찾아낸 것이며, 결과는 실제 임상 시험을 통해 검증되어야 합니다. 또한, 이 연구는 유전적 위험과 질병 상태가 단순히 동일한 분자 과정의 두 가지 모습일 뿐이라는 가설을 명시적으로 배제했습니다. 유전자 수준에서의 겹침 부족은 명확했습니다. 대신, 이 연구는 유전으로부터 시작하여 질병으로 끝나는 서로 다른 생물학적 힘이 결국 인체의 광범위한 시스템에 영향을 미친다는 더 복잡한 모델을 제안합니다. 개별 유전자가 아닌 이러한 시스템에 집중함으로써, 과학자들은 알츠하이머에 대한 새로운 개입 방법을 찾고, 치료법에 대한 탐색의 방향을 신체 전반의 건강 관리로 전환할 수 있을 것입니다.
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