Genotype–Laterality Associations in DNAAF11-Related Primary Ciliary Dyskinesia: Functional Characterization of the p.Ile100Thr Variant

मानव शरीर के भीतर, सूक्ष्म बाल जैसी संरचनाएं जिन्हें सिलिया (cilia) कहा जाता है, श्वसन मार्ग में स्थित होती हैं और बलगम एवं धूल को साफ करती रहती हैं, जिससे फेफड़े साफ रहते हैं। ये छोटे बाल जीवन के बहुत शुरुआती चरण में भी एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, जब एक भ्रूण बनना शुरू ही होता है। उस स्तर पर, एक विशिष्ट स्थान में सिलिया एक सौम्य, दिशात्मक प्रवाह उत्पन्न करते हैं जो विकसित होते शरीर को यह बताते हैं कि कौन सा हिस्सा बायां है और कौन सा दायां। जब ये सिलिया सही ढंग से कार्य नहीं करते हैं, तो दो प्रमुख समस्याएं उत्पन्न हो सकती हैं: श्वसन मार्ग पुराने संक्रमण और क्षति के प्रति संवेदनशील हो जाते हैं, और आंतरिक अंग शरीर के गलत पक्ष में समाप्त हो सकते हैं, जिसे 'साइटस इनवर्सस टोटलिस' (situs inversus totalis) नामक स्थिति कहा जाता है। इन लक्षणों के संग्रह को 'प्राइमरी सिलियरी डिस्किनेसिया' (primary ciliary dyskinesia) कहा जाता है। हालांकि वैज्ञानिकों ने दर्जनों ऐसे जीन की पहचान की है जो इस विकार का कारण बन सकते हैं, लेकिन कई विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तनों के सटीक प्रभाव अभी भी अस्पष्ट हैं, जिससे डॉक्टरों और परिवारों को यह समझने में कठिनाई होती है कि किसी विशेष उत्परिवर्तन (mutation) का रोगी के स्वास्थ्य पर क्या अर्थ है।

शंघाई जनरल अस्पताल के शोधकर्ताओं की एक टीम ने हाल ही में ऐसे ही एक आनुवंशिक परिवर्तन पर ध्यान केंद्रित किया ताकि यह देखा जा सके कि क्या यह वास्तव में बीमारी का कारण बनता है और यह शरीर के विकास को कैसे प्रभावित करता है। उन्होंने तीस वर्ष की एक महिला का अध्ययन किया जो बीस वर्षों से अधिक समय से पुरानी खांसी और ब्रोंकिएक्टेसिस (bronchiectasis) के साथ जी रही थी, जो एक ऐसी स्थिति है जहाँ श्वसन मार्ग स्थायी रूप से चौड़ा और क्षतिग्रस्त हो जाता है। असामान्य रूप से, उसे साइटस इनवर्सस टोटलिस भी था, जिसका अर्थ है कि उसका हृदय और अन्य प्रमुख अंग उसकी छाती और पेट के विपरीत दिशा में स्थित थे। महिला और उसके माता-पिता के डीएनए की जांच करके, शोधकर्ताओं ने पाया कि उसमें DNAAF11 नामक जीन में एक विशिष्ट परिवर्तन की दो प्रतियां विरासत में मिली थीं। यह जीन एक प्रोटीन बनाने के निर्देश देता है जो सिलिया के मोटर भागों को जोड़ने में मदद करता है। महिला के माता-पिता में से प्रत्येक में इस परिवर्तन की एक प्रति थी लेकिन वे स्वस्थ थे, जो एक अप्रभावी (recessive) आनुवंशिक विकार के पैटर्न के अनुरूप है जहाँ बीमारी पैदा करने के लिए दो प्रतियों की आवश्यकता होती है।

यह समझने के लिए कि यह विशिष्ट परिवर्तन, जिसे p.Ile100Thr के रूप में जाना जाता है, वास्तव में क्या करता है, वैज्ञानिक प्रयोगशाला में चले गए। उन्होंने DNAAF11 जीन के दो संस्करण बनाए: एक जो स्वस्थ मानव संस्करण से मेल खाता था और दूसरा जिसमें रोगी का उत्परिवर्तन था। उन्होंने इन जीनों को एक डिश में उगाए गए मानव कोशिकाओं में डाला और देखा कि कोशिकाएं कैसे व्यवहार करती हैं। परिणामों ने दिखाया कि जबकि उत्परिवर्तित जीन वाले कोशिकाओं ने आनुवंशिक निर्देशों, या mRNA की सही मात्रा का उत्पादन किया, लेकिन उन्होंने अंतिम प्रोटीन का काफी कम निर्माण किया। यह ऐसा है जैसे कारखाने को ब्लूप्रिंट (नक्शा) तो मिल गया लेकिन उसे वास्तविक मशीनरी बनाने में संघर्ष करना पड़ा। प्रोटीन के स्तर में यह गिरावट बताती है कि उत्परिवर्तन प्रोटीन की स्थिरता या कोशिका इसे कैसे संभालती है, इसमें बाधा डालता है, जो सिलिया के सही ढंग से जुड़ने को रोक सकता है। शोधकर्ताओं ने प्रोटीन के आकार को देखने के लिए कंप्यूटर मॉडलिंग का भी उपयोग किया। उन्होंने पाया कि उत्परिवर्तन एक विशिष्ट स्थान पर एक निर्माण खंड (building block) को दूसरे से बदल देता है, जिससे नए रासायनिक बंधन बनते हैं जो संभवतः प्रोटीन की संरचना को बदलते हैं और इसे कम स्थिर बनाते हैं।

टीम ने इस एकल रोगी से आगे बढ़कर यह देखने के लिए अध्ययन किया कि क्या यही आनुवंशिक परिवर्तन दूसरों में भी दिखाई देता है और उनके लिए इसका क्या अर्थ है। उन्होंने दुनिया भर के साठ-तीन रोगियों के मेडिकल रिकॉर्ड की समीक्षा की जिनमें DNAAF11 जीन में उत्परिवर्तन था। उन इक्यावन रोगियों में, जिनके अंगों के स्थान के बारे में जानकारी उपलब्ध थी, उन में से उनतीस में लेटरैलिटी (laterality) संबंधी कोई दोष था, जैसे कि उनके अंग दर्पण की तरह विपरीत या मिश्रित पैटर्न में व्यवस्थित थे। शोधकर्ताओं द्वारा अध्ययन किया गया विशिष्ट उत्परिवर्तन कुल तीन रोगियों में पाया गया: शंघाई की वह महिला, एक इतालवी रोगी, और चीन का एक अन्य रोगी। तीनों में श्वसन संबंधी लक्षण और अंगों के स्थान की समस्याएँ थीं। हालाँकि, अध्ययन से यह भी पता चला कि एक ही उत्परिवर्तन वाले अन्य रोगियों में आवश्यक रूप से बिल्कुल एक जैसे लक्षण नहीं थे, और कुछ लोग अलग-अलग उत्परिवर्तनों के साथ भी समान परिणाम रखते थे। यह इंगित करता है कि हालांकि उत्परिवर्तन हानिकारक है, लेकिन यह हर व्यक्ति के लिए एक विशिष्ट परिणाम की गारंटी नहीं देता है।

शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि p.Ile100Thr उत्परिवर्तन संभवतः प्राइमरी सिलियरी डिस्किनेसिया का एक कारण है, जिसका समर्थन इस तथ्य से होता है कि यह कोशिकाओं में कार्यात्मक प्रोटीन की मात्रा को कम करता है और क्लासिक रोग लक्षणों वाले रोगियों में भी दिखाई देता है। हालाँकि, उन्होंने इस बात पर जोर दिया कि इस विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तन और अंगों के स्थान के सटीक पैटर्न के बीच का संबंध पूर्ण नहीं है। रोगियों के बीच देखी गई भिन्नता यह बताती है कि अन्य कारक, शायद अन्य जीन या पर्यावरणीय प्रभाव भी यह निर्धारित करने में भूमिका निभाते हैं कि क्या किसी व्यक्ति में साइटस इनवर्सस विकसित होगा या अंगों का कोई अन्य विन्यास होगा। हालांकि यह अध्ययन इस बात का पुख्ता प्रमाण प्रदान करता है कि यह उत्परिवर्तन हानिकारक है, फिर भी यह इस बीमारी की जटिलता को उजागर करता है, यह दिखाते हुए कि भले ही एक ही आनुवंशिक त्रुटि होती है, शरीर की प्रतिक्रिया भिन्न हो सकती है। यह पूरी तरह से समझने के लिए कि यह उत्परिवर्तन इन सूक्ष्म बालों के काम करने को कैसे रोकता है और मानव विकास पर इसके पूर्ण प्रभावों को स्पष्ट करने के लिए, उन कोशिकाओं का उपयोग करके और अधिक कार्य करने की आवश्यकता है जो स्वाभाविक रूप से सिलिया उगाती हैं।