Genotype–Laterality Associations in DNAAF11-Related Primary Ciliary Dyskinesia: Functional Characterization of the p.Ile100Thr Variant
本研究表征了 DNAAF11 p.Ile100Thr 变异会导致蛋白质丰度降低，并回顾了一组患者病例，以证明复发性 DNAAF11 变异与多变的侧向性表型相关，从而排除了建立特定变异与位置关联的可能性。
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在人体内部，被称为“纤毛”的微小毛发状结构排列在呼吸道内，负责扫除粘液和灰尘，保持肺部清洁。这些微小的毛发在生命早期，即胚胎刚刚开始形成时，也发挥着至关重要的作用。在那个阶段，特定位置的纤毛会产生一种温和的有方向性的流动，从而告诉发育中的身体哪一侧是左，哪一侧是右。当这些纤毛无法正常工作时，会出现两个主要问题：呼吸道会变得容易受到慢性感染和损伤，且内脏器官可能会出现在身体的错误一侧，这种现象被称为全脏器反位（situs inversus totalis）。这一系列症状被称为原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia）。尽管科学家已经确定了数十个可能导致这种疾病的基因，但许多特定遗传变化的精确影响仍不明确，这使得医生和家庭无法全面了解某个特定突变对患者健康的具体意义。
上海总医院的一个研究小组最近专注于研究其中一种遗传变化，以观察它是否确实会导致该疾病，以及它是如何影响身体发育的。他们研究了一位三十多岁的女性，她二十多年来一直饱受慢性咳嗽和支气管扩张（一种气道永久性扩张和受损的疾病）之苦。不同寻常的是，她还患有全脏器反位，这意味着她的心脏和其他主要器官在胸部和腹部的对侧呈镜像排列。通过检查她的DNA及其父母的DNA，研究人员发现她继承了两份名为DNAAF11的基因中的特定变化。该基因负责提供制造蛋白质的指令，而这种蛋白质有助于组装纤毛的马达部分。这位女性的父母各携带了一份该变化，但身体健康，这符合隐性遗传病的模式，即需要两份拷贝才会导致疾病。
为了理解这个被称为p.Ile100Thr的特定变化究竟会产生什么影响，科学家们将研究对象从患者转向了实验室。他们创建了两个版本的DNAAF11基因：一个与健康的真人版本相匹配，另一个则带有患者的突变。他们将这些基因植入培养皿中生长的真人细胞中，并观察细胞的行为。结果显示，虽然带有突变基因的细胞产生了正确数量的遗传指令（即mRNA），但它们制造出的最终蛋白质却显著减少。这就像工厂收到了蓝图，却在制造实际机械时遇到了困难。蛋白质水平的下降表明，该突变破坏了蛋白质的稳定性或细胞处理蛋白质的方式，从而阻碍了纤于毛的组装。研究人员还利用计算机建模观察了蛋白质的形状。他们发现，该突变在特定位置将一个构建模块替换为另一个，产生了新的化学键，这很可能改变了蛋白质的结构并降低了其稳定性。
随后，研究团队将目光投向了这一名患者之外，以观察这种相同的遗传变化是否也出现在其他人身上，以及它对他们意味着什么。他们查阅了全球63名携带DNAAF11基因突变的患者的医疗记录。在51名可以获得器官位置信息的患者中，有29人存在某种形式的侧向性缺陷，例如器官镜像排列或呈现混合模式。研究人员研究的这一特定突变总共出现在三名患者身上：来自上海的这位女性、一名意大利患者以及另一名中国患者。这三人都出现了呼吸系统症状和器官位置问题。然而，研究也显示，其他携带相同突变的患者并不一定具有完全相同的症状，且一些携带不同突变的人也出现了类似的结果。这表明，虽然该突变是有害的，但它并不保证每个人都会产生特定的结果。
研究人员得出结论，认为p.Ile100Thr突变很可能是原发性纤毛运动障碍的诱因，因为研究证实该突变会减少细胞中功能性蛋白质的含量，并出现在具有典型疾病症状的患者身上。然而，他们强调，这种特定遗传变化与器官排列确切模式之间的联系并非绝对。患者之间观察到的差异表明，其他因素（例如其他基因或环境影响）也在决定个体是发展出全脏器反位还是其他器官排列方式方面发挥作用。虽然这项研究为该突变具有危害性提供了有力证据，但它也凸显了该疾病的复杂性，即即使发生了相同的遗传错误，身体的反应也会有所不同。未来的研究需要使用能够自然生长纤毛的细胞，以充分理解该突变是如何阻止这些微小毛发工作的，并阐明其对人类发育产生的全面影响。
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