A living enzymatic adenosine switch couples metabolic rescue to IL-12-driven antitumor immunity
यह अध्ययन ट्यूमर-ट्रोपिक *E. coli* का उपयोग करते हुए एक मॉड्यूलर लिविंग इम्यूनोथेरेप्यूटिक रणनीति प्रस्तुत करता है, जिसे सतह पर एडेनोसिन डीमिनेज और इंटरल्यूकिन-12 प्रदर्शित करने के लिए इंजीनियर किया गया है, जो स्थानीय रूप से इम्यूनोसप्रेसिव एडेनोसिन को टी-सेल-फ्यूलिंग इनोसिन में परिवर्तित करता है और साथ ही विविध हेमेटोलॉजिकल और सॉलिड ट्यूमर को प्रभावी ढंग से नियंत्रित करने के लिए प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को उत्तेजित करता है।
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कैंसर केवल रोगग्रस्त कोशिकाओं का एक समूह नहीं है; यह एक ऐसा पारिस्थितिकी तंत्र है जो जीवित रहने के लिए अपने परिवेश को सक्रिय रूप से नया रूप देता है। एक ट्यूमर अपने बचाव के लिए सबसे प्रभावी तरीकों में से एक यह है कि वह अपने तत्काल पड़ोस को एडेनोसिन (adenosine) नामक एक विशिष्ट रसायन से भर देता है। एक स्वस्थ शरीर में, एडेनोसिन सूजन को शांत करने और ऊतकों को क्षति से बचाने के लिए एक संकेत के रूप में कार्य करता है। हालाँकि, ट्यूमर इस प्राकृतिक तंत्र का अपहरण कर लेते हैं, और एडेनोसिन के उच्च स्तर का उपयोग प्रतिरक्षा प्रणाली को सुलाने के लिए करते हैं। जब टी-कोशिकाएं (T cells) और नेचुरल किलर कोशिकाएं जैसे प्रतिरक्षा सेल इस रासायनिक सूप का सामना करते हैं, तो वे थक जाती हैं, उनका चयापचय (metabolism) धीमा हो जाता है, और वे कैंसर का शिकार करने और उसे नष्ट करने की क्षमता खो देते हैं। वर्षों तक, वैज्ञानिकों ने इस रसायन को महसूस करने वाले रिसेप्टर्स को ब्लॉक करने या इसे बनाने वाले एंजाइमों को रोकने की कोशिश की है, लेकिन ये दृष्टिकोण अक्सर विफल रहे क्योंकि एडेनोसिन स्वयं वातावरण में बना रहता है, जो नुकसान पहुँचाने में सक्षम है।
डाना-फार्बर कैंसर संस्थान और हार्वर्ड मेडिकल स्कूल के शोधकर्ताओं का एक नया अध्ययन एक अलग रणनीति का प्रस्ताव करता है: केवल संकेत को रोकने के बजाय, वे स्वयं रसायन को बदलने का लक्ष्य रखते हैं। उन्होंने एक हानिरहित, गैर-रोगजनक बैक्टीरिया को ट्यूमर के भीतर एक जीवित कारखाने के रूप में कार्य करने के लिए इंजीनियर किया है। इन बैक्टीरिया को एडेनोसिन को पकड़ने और उसे तुरंत इनोसिन (inosine) नामक एक अलग अणु में बदलने के लिए डिज़ाइन किया गया है। एडेनोसिन के विपरीत, जो प्रतिरक्षा प्रणाली को दबाता है, इनोसिन वास्तव में प्रतिरक्षा कोशिकाओं को ईंधन दे सकता है, जिससे उन्हें कार्य करने के लिए आवश्यक ऊर्जा मिलती है। इसे और भी शक्तिशाली बनाने के लिए, शोधकर्ताओं ने बैक्टीरिया के साथ एक दूसरा उपकरण जोड़ा: इंटरल्यूकिन-12 (interleukin-12) नामक एक प्रोटीन, जो प्रतिरक्षा प्रणाली को जगाने के लिए एक तेज़ अलार्म बेल की तरह कार्य करता है। एक चयापचय स्विच (metabolic switch) के माध्यम से दमनकारी रसायन को हटाने और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को सक्रिय करने के संकेत को जोड़ने के साथ, टीम ने एक दोहरी क्रिया वाली थेरेपी बनाई है जिसने ल्यूकेमिया और सॉलिड ट्यूमर के प्रयोगशाला मॉडलों में उल्लेखनीय सफलता दिखाई है।
शोधकर्ताओं ने इस जीवित उपकरण का निर्माण एक सामान्य, सुरक्षित बैक्टीरिया स्ट्रेन का उपयोग करके शुरू किया जिसे ई. कोलाई (E. coli) K-12 के रूप में जाना जाता है। उन्होंने इन बैक्टीरिया को अपनी बाहरी सतह पर एक विशिष्ट एंजाइम प्रदर्शित करने के लिए आनुवंशिक रूप से संशोधित किया। यह एंजाइम, जिसे एडेनोसिन डीमिनेज (adenosine deaminase) कहा जाता है, आणविक कैंची की तरह कार्य करता है जो एडेनोसिन को काटता है और उसे इनोसिन में बदल देता है। प्रयोगशाला परीक्षणों में, टीम ने पुष्टि की कि ये बैक्टीरिया अपने परिवेश से एडेनोसिन को तेजी से कम कर सकते हैं और उसके स्थान पर इनोसिन ला सकते हैं। जब उन्होंने मानव प्रतिरक्षा कोशिकाओं को एडेनोसिन के उच्च स्तर के संपर्क में रखा, तो कोशिकाएं सुस्त हो गईं और उनकी ऊर्जा उत्पादन गिर गया। हालाँकि, जब शोधकर्ताओं ने इंजीनियर किए गए बैक्टीरिया को डाला, तो एडेनोसिन का स्तर गिर गया, और प्रतिरक्षा कोशिकाओं ने अपनी चयापचय शक्ति पुनः प्राप्त कर ली। वे अधिक कुशलता से सांस लेने लगे, अधिक ऊर्जा उत्पन्न करने लगे और फिर से विभाजित होने लगे। बैक्टीरिया ने अनिवार्य रूप से एक विषाक्त वातावरण को वापस एक सहायक वातावरण में बदल दिया, जिससे कोशिकाओं को एक स्वस्थ अवस्था में बहाल किया गया।
जबकि प्रतिरक्षा कोशिकाओं की ऊर्जा को बहाल करना एक बड़ा कदम था, शोधकर्ताओं ने देखा कि केवल चयापचय को ठीक करने से कोशिकाएं कैंसर पर सामान्य, स्वस्थ वातावरण की तुलना में अधिक आक्रामक तरीके से हमला नहीं कर पाईं। वे अपने आधार स्तर पर वापस आ गई थीं, लेकिन वे सुपरचार्ज्ड नहीं थीं। इस समस्या को हल करने के लिए, टीम ने बैक्टीरिया में एक दूसरा घटक जोड़ा: इंटरल्यूकिन-12। यह प्रोटीन प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए एक शक्तिशाली उत्तेजक है, जो टी-कोशिकाओं और नेचुरल किलर कोशिकाओं की मारने की शक्ति को बढ़ाने के लिए जाना जाता है। चुनौती यह थी कि इंटरल्यूकिन-12 खतरनाक हो सकता है यदि यह पूरे शरीर में घूमता है, जिससे गंभीर सूजन हो सकती है। इसे सीधे बैक्टीरिया से जोड़कर, शोधकर्ताओं ने यह सुनिश्चित किया कि यह शक्तिशाली संकेत केवल वहीं जारी हो जहाँ बैक्टीरिया एकत्र होते हैं: ट्यूमर के भीतर।
इन दो कार्यों को मिलाने के परिणाम चौंकाने वाले थे। टेस्ट ट्यूब में, दोहरे कार्य वाले बैक्टीरिया से उपचारित प्रतिरक्षा कोशिकाओं ने न केवल अपनी ऊर्जा वापस पा ली, बल्कि वे कैंसर कोशिकाओं के खिलाफ काफी अधिक आक्रामक भी हो गईं। उन्होंने ट्यूमर को मारने वाले रसायनों को अधिक मात्रा में छोड़ा और अपनी सतहों पर उच्च स्तर के सक्रियण मार्कर दिखाए। बैक्टीरिया ने प्रभावी रूप से उस "छत" को तोड़ दिया जो एडेनोसिन ने प्रतिरक्षा प्रणाली पर लगाई थी। मेलानोमा (त्वचा के कैंसर का एक प्रकार) के एक चूहे के मॉडल में, शोधकर्ताओं ने इन बैक्टीरिया को सीधे ट्यूमर में इंजेक्ट किया। उपचार ने ट्यूमर की वृद्धि को नाटकीय रूप से धीमा कर दिया, और कई मामलों में, ट्यूमर पूरी तरह से गायब हो गए। सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि जीवित बचे चूहों ने कैंसर की दीर्घकालिक स्मृति विकसित की। जब शोधकर्ताओं ने हफ्तों बाद उन्हीं जीवित बचे चूहों में समान कैंसर कोशिकाएं इंजेक्ट कीं, तो चूहों की प्रतिरक्षा प्रणाली ने नए ट्यूमर को पहचाना और तुरंत नष्ट कर दिया, जिससे बीमारी के वापस आने को रोका जा सका।
टीम ने फिर परीक्षण किया कि क्या यह दृष्टिकोण रक्त कैंसर (blood cancers) के लिए काम कर सकता है, जिनका इलाज स्थानीय उपचारों के साथ करना कठिन होता है क्योंकि कैंसर कोशिकाएं रक्तप्रवाह में स्वतंत्र रूप से तैरती रहती हैं। उन्होंने एक्यूट माइलॉयड ल्यूकेमिया (acute myeloid leukemia) के रोगियों का अध्ययन किया और पाया कि उनके अस्थि मज्जा (bone marrow) में एडेनोसिन का उच्च स्तर था, जो कैंसर कोशिकाओं की मात्रा के साथ सह-संबंधित था। इसने पुष्टि की कि एडेनोसिन की समस्या रक्त कैंसर में भी मौजूद है। जब उन्होंने अपनी नसों में इंजेक्ट किए गए बैक्टीरिया के साथ इस ल्यूकेमिया वाले चूहों का इलाज किया, तो बैक्टीरिया लीवर और प्लीहा (spleen) में पहुंचे, जहाँ कैंसर कोशिकाएं जमा हुई थीं। वहाँ, बैक्टीरिया ने एडेनोसिन को परिवर्तित किया और प्रतिरक्षा-उत्तेजक प्रोटीन को जारी किया। उपचार ने रक्त और अस्थि मज्जा में कैंसर कोशिकाओं की संख्या को काफी कम कर दिया और चूहों के जीवनकाल को बढ़ा दिया। महत्वपूर्ण रूप से, उपचार के कारण वह गंभीर प्रणालीगत सूजन (systemic inflammation) नहीं हुई जो अक्सर प्रतिरक्षा-उत्तेजक दवाओं के उपयोग को सीमित करती है, जिससे पता चलता है कि यह बार-बार दिए जाने पर भी सुरक्षित और सहन करने योग्य था।
यह देखने के लिए कि क्या यह विधि उन ठोस ट्यूमर (solid tumors) के लिए मदद कर सकती है जहाँ पहुँचना कठिन है, शोधकर्ताओं ने अपने बैक्टीरिया को CAR-NK कोशिकाओं नामक एक उन्नत चिकित्सा के साथ जोड़ा। ये वे प्रतिरक्षा कोशिकाएं हैं जिन्हें विशिष्ट कैंसर मार्करों का पीछा करने के लिए आनुवंशिक रूप से इंजीनियर किया गया है, लेकिन वे अक्सर एक घने, दमनकारी वातावरण के भीतर जीवित रहने और कार्य करने के लिए संघर्ष करती हैं। अग्नाशय के कैंसर (pancreatic cancer) के एक मॉडल में, शोधकर्ताओं ने चूहों को इंजीनियर किए गए बैक्टीरिया के साथ CAR-NK कोशिकाएं दीं। बैक्टीरिया ने एक ऐसा स्थानीय वातावरण बनाया जहाँ CAR-NK कोशिकाएं फल-फूल सकें। एडेनोसिन द्वारा बाधित होने के बजाय, CAR-NK कोशिकाएं ट्यूमर में बड़ी संख्या में प्रवेश करने और कैंसर कोशिकाओं को अधिक प्रभावी ढंग से मारने में सक्षम हुईं। इन बैक्टीरिया के साथ उपचारित चूहे अकेले CAR-NK कोशिकाओं या अकेले बैक्टीरिया के साथ उपचारित चूहों की तुलना में काफी लंबे समय तक जीवित रहे।
अंत में, शोधकर्ताओं यह जानना चाहते थे कि क्या उनका यह जीवित बैक्टीरिया प्लेटफॉर्म केवल दो अलग-अलग प्रोटीनों (एंजाइम और प्रतिरक्षा उत्तेजक) को इंजेक्ट करने के मुकाबले कोई लाभ प्रदान करता है। उन्होंने स्तन कैंसर वाले चूहों का उपचार या तो बैक्टीरिया के साथ या घुलनशील प्रोटीनों के मिश्रण के साथ किया। बैक्टीरिया का प्रदर्शन बेहतर रहा। ट्यूमर अधिक सिकुड़े और चूहे अधिक समय तक जीवित रहे। यह सुझाव देता है कि बैक्टीरिया केवल दवाओं को वितरित ही नहीं करते हैं, बल्कि उनकी उपस्थिति और जिस तरह से वे प्रोटीनों को अपनी सतह पर थामे रखते हैं, वह एक निरंतर, स्थानीय प्रभाव पैदा करता है जिसे स्वतंत्र रूप से तैरते प्रोटीन मैच नहीं कर सकते। बैक्टीरिया एक स्थिर मंच के रूप में कार्य करते हैं जो चिकित्सीय एजेंटों को वहीं रखता है जहाँ उनकी आवश्यकता होती है, जिससे उन्हें टूटने से बचाया जा सके और यह सुनिश्चित हो सके कि वे एक ही स्थान पर मिलकर कार्य करें।
अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि यह जीवित, एंजाइमेटिक स्विच ट्यूमर के चयापचय वातावरण को पुनर्गठित करके कैंसर से लड़ने का एक नया तरीका प्रदान करता है। केवल प्रतिरक्षा प्रणाली के ब्रेक को रोकने के बजाय, यह दृष्टिकोण दमनकारी रसायन को ईंधन के स्रोत से बदल देता है और साथ ही एक स्थानीयकृत प्रतिरक्षा संकेत के माध्यम से 'गैस पेडल' को दबा देता है। हालांकि यह शोध वर्तमान में प्रीक्लिनिकल चरणों में है और केवल जानवरों और प्रयोगशाला में मानव कोशिकाओं पर परीक्षण किया गया है, इसके परिणाम इम्युनोथेरेपी के प्रति प्रतिरोधी कैंसर के इलाज के लिए एक शक्तिशाली नई दिशा का सुझाव देते हैं। शोधकर्ता इस बात पर जोर देते हैं कि यह एक मॉड्यूलर प्लेटफॉर्म है, जिसका अर्थ है कि विशिष्ट एंजाइमों और संकेतों को विभिन्न प्रकार के कैंसर या विभिन्न चयापचय बाधाओं को लक्षित करने के लिए बदला जा सकता है, जो भविष्य के चिकित्सा नवाचारों के लिए एक बहुमुखी उपकरण प्रदान करता है।
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