A living enzymatic adenosine switch couples metabolic rescue to IL-12-driven antitumor immunity
本研究提出了一种模块化生存免疫治疗策略，利用经工程化改造、表面展示腺苷脱氨酶和白细胞介素-12的肿瘤趋向性大肠杆菌，在局部将免疫抑制性的腺苷转化为促进T细胞功能的肌苷，同时刺激免疫反应，从而有效控制多种血液瘤和实体瘤。
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癌症不仅仅是一团失控的细胞，它是一个通过主动重塑周围环境来生存的生态系统。肿瘤防御自身最有效的方法之一，就是向其直接邻域大量释放一种被称为腺苷（adenosine）的特定化学物质。在健康的身体中，腺苷的作用是发出信号以缓解炎症并保护组织免受损伤。然而，肿瘤劫持了这一自然机制，利用高水平的腺苷让免疫系统“入睡”。当免疫细胞（如T细胞和自然杀伤细胞）遇到这种“化学汤”时，它们会变得疲惫不堪，代谢减慢，并失去猎杀和摧毁癌症的能力。多年来，科学家们一直试图阻断感知这种化学物质的受体或阻止产生它的酶，但这些方法往往以失败告终，因为腺苷本身仍然存在于环境中，依然能够造成伤害。
来自达纳-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）和哈佛医学院的研究人员提出了一种新的策略：与其仅仅阻断信号，不如改变化学物质本身。他们设计了一种无害、非致病性的细菌，使其成为肿瘤内部的“活体工厂”。这些细菌被设计为抓取腺苷，并立即将其转化为另一种分子——肌苷（inosine）。与抑制免疫系统的腺苷不同，肌苷实际上可以为免疫细胞提供燃料，给予它们运作所需的能量。为了使这一过程更强大，研究人员还在细菌上附加了第二个工具：一种被称为白细胞介素-12（interleukin-12）的蛋白质，它就像一个响亮的警报器，用来唤醒免疫系统。通过将移除抑制性化学物质的代谢开关与直接激活免疫反应的信号相结合，该团队创造了一种双重作用疗法，并在白血病和实体瘤的实验室模型中展现出了惊人的前景。
研究人员首先使用一种被称为大肠杆菌 K-12 的常见安全菌株构建了这个“活体工具”。他们对这些细菌进行了基因改造，使其在细胞外表面展示出一种特定的酶。这种被称为腺苷脱氨酶（adenosine deaminase）的酶，就像一把分子剪刀，负责切割腺苷并将其转化为肌苷。在实验室测试中，团队证实这些细菌可以迅速消耗周围的腺苷并用肌苷取而代之。当研究人员将人类免疫细胞暴露在高水平腺苷中时，细胞变得迟钝，能量产出下降。然而，当研究人员加入工程化细菌后，腺苷水平下降，免疫细胞恢复了代谢强度。它们的呼吸变得更高效，产生了更多能量，并开始重新分裂。细菌本质上将一个有毒的环境转变为一个支持性的环境，使细胞恢复到了健康状态。
虽然恢复免疫细胞的能量是重要的一步，但研究人员注意到，仅仅修复代谢并不能让细胞比在正常健康环境下攻击癌症时更加强力。细胞回到了基准线，但并未被“超能化”。为了解决这个问题，团队在细菌中加入了第二个组件：白细胞介素-12。这种蛋白质是免疫系统的强效刺激剂，以增强T细胞和自然杀伤细胞的杀伤力而闻名。挑战在于，如果白细胞介素-12在全身循环，可能会导致严重的炎症。通过将其直接附着在细菌上，研究人员确保了这种强效信号仅在细菌聚集的地方（即肿瘤内部）释放。
结合这两项功能的实验结果令人瞩目。在试管中，接受过双功能细菌处理的免疫细胞不仅恢复了能量，而且在对抗癌细胞时变得显著更加激进。它们释放了更多的杀伤肿瘤的化学物质，并在其表面显示出更高水平的激活标志物。细菌有效地突破了腺苷为免疫系统设置的“天花板”。在黑色素瘤（一种皮肤癌）的小鼠模型中，研究人员将这些细菌直接注射到肿瘤中。治疗显著减缓了肿瘤生长，在许多情况下，肿瘤甚至完全消失了。最重要的是，在初始治疗中存活下来的小鼠产生了对癌症的长期记忆。当研究人员在几周后将相同的癌细胞注入这些幸存者体内时，小鼠的免疫系统立即识别并摧毁了新肿瘤，防止了疾病复发。
随后，团队测试了这种方法是否适用于血液癌症，因为这类癌症由于癌细胞在血液中自由漂浮，难以通过局部疗法进行治疗。他们观察了急性髓系白血病患者，发现他们的骨髓中含有高水平的腺苷，这与癌细胞的数量相关。这证实了腺苷问题同样存在于血液癌症中。当他们使用注射到静脉中的细菌来治疗患有此类白血病的小鼠时，细菌移动到了癌细胞聚集的肝脏和脾脏。在那里，细菌转化了腺苷并释放了免疫刺激蛋白。治疗显著减少了血液和骨髓中的癌细胞数量，并延长了小鼠的生存期。至关重要的是，该治疗并未引起限制免疫刺激药物使用的那种严重的全身性炎症，这表明即使反复给药，该疗法也是安全且耐受良好的。
为了观察这种方法是否能帮助应对难以触及的实体瘤，研究人员将他们的细菌与一种名为CAR-NK细胞的高级疗法相结合。这些是经过基因改造、专门搜寻特定癌症标记物的免疫细胞，但它们在致密的、具有抑制性的实体瘤环境中往往难以生存和工作。在胰腺癌模型中，研究人员将工程化细菌与CAR-NK细胞一同给予小鼠。细菌创造了一个让CAR-NK细胞能够茁壮成长的局部环境。不再受到腺苷的阻碍，CAR-NK细胞能够以更多的数量渗透进肿瘤并更有效地杀死癌细胞。接受这种组合治疗的小鼠比仅接受CAR-NK细胞或仅接受细菌治疗的小鼠寿命明显更长。
最后，研究人员想知道这种活体细菌平台是否比单纯注射两种蛋白质（酶和免疫刺激物）作为单独药物具有优势。他们使用乳腺癌小鼠分别接受细菌治疗或混合可溶性蛋白质治疗。细菌的表现更优。肿瘤萎缩得更多，小鼠寿命更长。这表明细菌的作用不仅仅是递送药物；它们的存在以及将蛋白质固定在其表面的方式，创造了一种持续的、局部的效应，这是游离蛋白质无法比拟的。细菌似乎作为一个稳定的平台，将治疗剂剂保留在需要的地方，保护它们不被分解，并确保它们在同一地点协同工作。
研究结论指出，这种活体酶促开关通过重构肿瘤的代谢环境，为对抗癌症提供了一种新途径。这项研究不仅仅是试图踩下免疫系统的刹车，而是通过将抑制性化学物质替换为燃料来源，并同时在局部释放免疫信号来“踩下油门”。虽然目前该研究仍处于临床前阶段，仅在动物和人类细胞实验室中进行测试，但结果表明，这为免疫疗法提供了强大的新方向。利用无害细菌执行复杂的化学转化并直接向肿瘤部位传递免疫信号的能力，为治疗此前对免疫疗法具有抗性的癌症打开了大门。研究人员强调，这是一个模块化平台，这意味着特定的酶和信号可以被更换，以针对不同类型的癌症或不同的代谢障碍，从而为未来的医学突破提供多功能的工具。
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