A Human iPSC-Based Lung Organoid with Stromal and Macrophage Components for Pulmonary Fibrosis Modelling and Pharmacological Response Assessment
यह अध्ययन एक पुनर्रचनात्मक मानव बहुकोशिकीय फेफड़े के ऑर्गेनॉइड मॉडल (hiLOFM) को स्थापित करता है जिसमें स्ट्रोमल और मैक्रोफेज घटक शामिल हैं जो पल्मोनरी फाइब्रोसिस की जटिल पैथोफिजियोलॉजी की प्रभावी ढंग से नकल करता है और स्थापित एंटीफाइब्रोटिक्स और नवीन चिकित्सीय दोनों के प्रति औषधीय प्रतिक्रियाओं के मूल्यांकन को सक्षम बनाता है।
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मानव फेफड़े एक नाजुक, शाखाओं वाले नेटवर्क हैं जिन्हें रक्त में ऑक्सीजन पहुँचाने और कार्बन डाइऑक्साइड को बाहर निकालने के लिए डिज़ाइन किया गया है। जब यह प्रणाली काम करती है, तो यह हमारे लिए अदृश्य होती है। लेकिन जब फेफड़ों के ऊतक निशानयुक्त (स्कार्ड) और सख्त हो जाते हैं, जिसे पल्मोनरी फाइब्रोसिस नामक स्थिति कहा जाता है, तो सांस लेना एक संघर्ष बन जाता है। यह स्कारिंग केवल एक साधारण रुकावट नहीं है; यह एक जटिल जैविक विफलता है जहाँ फेफड़ों की संरचनात्मक सहायता कोशिकाएं अत्यधिक बढ़ जाती हैं, और प्रतिरक्षा प्रणाली सूजन के एक चक्र में फंस जाती है जो स्वस्थ ऊतकों को नुकसान पहुँचाती है। दशकों से, वैज्ञानिक टेस्ट ट्यूब या चूहों में इस बीमारी का अध्ययन करने की कोशिश कर रहे हैं, लेकिन ये मॉडल अक्सर मानव जीव विज्ञान की पूर्ण, जटिल वास्तविकता को पकड़ने में विफल रहते हैं। चूहे इस बीमारी को उसी तरह विकसित नहीं करते जैसे मनुष्य करते हैं, और सरल सेल कल्चर उन विविध कोशिकाओं की टीम की कमी रखते हैं जो नुकसान पहुँचाने के लिए आपस में क्रिया करती हैं। यह समझने के लिए कि स्कारिंग को कैसे रोका जाए या नए ड्रग्स फेफड़ों को कैसे प्रभावित कर सकते हैं, शोधकर्ताओं को एक ऐसे मॉडल की आवश्यकता है जो मानव फेफड़े की तरह व्यवहार करे, जिसमें विभिन्न प्रकार की कोशिकाएं एक साझा वातावरण में मिलकर काम करें।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने ऐसा मॉडल बनाया है, उन्होंने एक डिश में एक छोटा, त्रि-आयामी (थ्री-डायमेंशनल) फेफड़े का ढांचा तैयार किया है जो मानव शरीर की कोशिकीय जटिलता की नकल करता है। उन्होंने मानव प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल्स (human induced pluripotent stem cells) से शुरुआत की, जो बहुमुखी कोशिकाएं हैं जिन्हें लगभग किसी भी प्रकार के ऊतक में बदला जा सकता है। इनसे, उन्होंने लंग ऑर्गेनोइड्स (lung organoids) विकसित किए, जो फेफड़ों की कोशिकाओं के लघु, स्व-संगठित समूह हैं। हालांकि, एक लंग ऑर्गेनॉइड अपने आप में कहानी का केवल एक हिस्सा है। मॉडल को वास्तविक बनाने के लिए, वैज्ञानिकों ने इसमें दो अन्य महत्वपूर्ण घटक जोड़े: मानव फाइब्रोब्लास्ट (human fibroblasts), जो फेफड़ों का संरचनात्मक ढांचा बनाने के लिए जिम्मेदार कोशिकाएं हैं, और मैक्रोफेज (macrophages), जो ऊतकों की निगरानी करने वाली एक प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिका है। उन्होंने इन तीनों तत्वों को एक विशिष्ट अनुपात में मिलाया, जिससे एक 'ट्राई-कल्चर सिस्टम' बना जहाँ फेफड़ों की कोशिकाएं, संरचनात्मक निर्माता और प्रतिरक्षा प्रहरी स्वाभाविक रूप से परस्पर क्रिया कर सकें। यह नया सिस्टम, जिसे शोधकर्ता 'लंग ऑर्गेनॉइड-फाइब्रोब्लास्ट-मैक्रोफेज मॉडल' कहते हैं, उन्हें यह देखने की अनुमति देता है कि जब फेफड़ों पर हमला होता है तो ये विभिन्न प्रकार की कोशिकाएं एक-दूसरे से कैसे संवाद करती हैं।
शोधकर्ताओं ने पहले यह परीक्षण किया कि क्या यह मॉडल वास्तव में बीमारी की नकल कर सकता है। उन्होंने इन छोटे फेफड़े के ढांचों को विशिष्ट रासायनिक संकेतों के संपर्क में रखा जो सूजन और स्कारिंग (निशान बनने) को ट्रिगर करते हैं। एक स्वस्थ फेफड़े में, इन संकेतों को प्रबंधित और हल किया जाता है। उनके मॉडल में, तीनों प्रकार की कोशिकाओं की उपस्थिति से एक नाटकीय प्रतिक्रिया हुई। फाइब्रोब्लास्ट आक्रामक, निशान बनाने वाली कोशिकाओं में बदल गए, और प्रतिरक्षा कोशिकाओं ने ऐसे संकेत जारी किए जिन्होंने क्षति को और बढ़ा दिया। पूरी संरचना का आकार बदल गया, वह अधिक सघन और संकुचित हो गई, बिल्कुल वैसे ही जैसे एक फेफड़ा जो धीरे-धीरे पत्थर में बदल रहा हो। महत्वपूर्ण रूप से, मॉडल ने दिखाया कि प्रतिरक्षा कोशिकाओं ने एक अनूठी भूमिका निभाई; जब मैक्रोफेज मौजूद थे, तो स्कारिंग की प्रतिक्रिया तब की तुलना में अधिक मजबूत और जटिल थी जब केवल फेफड़ों की कोशिकाएं और फाइब्रोब्लास्ट अकेले थे। इसने पुष्टि की कि प्रतिरक्षा प्रणाली बीमारी की प्रक्रिया में एक प्रमुख चालक है, और एक ऐसा मॉडल जिसमें ये कोशिकाएं नहीं थीं, वह चित्र के एक महत्वपूर्ण हिस्से को छोड़ देता।
एक बार जब उन्होंने यह सिद्ध कर दिया कि मॉडल बीमारी को दोहरा सकता है, तो टीम ने इसका उपयोग यह परीक्षण करने के लिए किया कि यह दवा के प्रभाव की कितनी अच्छी भविष्यवाणी कर सकता है। उन्होंने इन स्कार वाले फेफड़े के ढांचों का उपचार पल्मोनरी फाइब्रोसिस के इलाज के लिए पहले से स्वीकृत दो दवाओं, निन्टेडेनिब (nintedanib) और पिरफेनिडोन (pirfenidone) से किया। जब इन दवाओं को मॉडल में डाला गया, तो आक्रामक स्कारिंग प्रतिक्रिया धीमी हो गई। कोशिकाओं ने उन प्रोटीनों का उत्पादन कम कर दिया जो कठोरता का कारण बनते हैं, और संरचनाएं फिर से थोड़ा स्वस्थ फेफड़े के ऊतकों जैसी दिखने लगीं। मॉडल इतना संवेदनशील था कि वह दिखा सका कि दोनों दवाओं का संयोजन अकेले किसी भी एक दवा की तुलना में बेहतर काम करता है, जो स्कारिंग मार्करों को अधिक प्रभावी ढंग से कम करता है। यह सुझाव देता है कि इस मॉडल का उपयोग नए उपचारों की स्क्रीनिंग के लिए किया जा सकता है, जिससे वैज्ञानिकों को यह देखने में मदद मिलती है कि कोई दवा किसी व्यक्ति पर परीक्षण किए जाने से पहले काम करेगी या नहीं।
शोधकर्ताओं ने एक अलग प्रकार के जोखिम की जांच करने के लिए भी मॉडल का उपयोग किया: ड्रग-इंड्यूस्ड लंग इंजरी (दवा से होने वाली फेफड़ों की क्षति)। उन्होंने कैंसर की एक शक्तिशाली दवा DS-8201 का परीक्षण किया, जो कभी-कभी गंभीर फेफड़ों की सूजन और स्कारिंग के साइड इफेक्ट के रूप में जानी जाती है। जब उन्होंने अपने लंग मॉडल को इस दवा के संपर्क में रखा, तो कोशिकाओं ने उस तरह से प्रतिक्रिया दी जैसा कि रोगियों में देखे गए साइड इफेक्ट्स में देखा जाता है। दवा ने सूजन पैदा की, फेफड़ों की कोशिकाओं के व्यवहार को बदल दिया, और स्कार टिश्यू के निर्माण को बढ़ावा दिया, यहाँ तक कि कम सांद्रता (कंसंट्रेशन) पर भी। मॉडल ने कई अलग-अलग मापों के माध्यम से इन हानिकारक संकेतों का पता लगाया, जिससे पता चला कि यह संभावित फेफड़ों की विषाक्तता (टॉक्सिसिटी) को जल्दी पकड़ सकता है। यह क्षमता फार्मास्युटिकल उद्योग के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण है, क्योंकि यह विकास चरण के दौरान संभावित हानिकारक दुष्प्रभावों को पकड़ने का एक तरीका प्रदान करती है, जिससे बाद में मरीजों को गंभीर नुकसान से बचाया जा सकता है।
पूरे अध्ययन के दौरान, शोधकर्ताओं ने यह सुनिश्चित किया कि उनका मॉडल मजबूत और दोहराने योग्य हो। उन्होंने दिखाया कि लंग ऑर्गेनोइड्स को उनकी कार्यक्षमता खोए बिना उगाया, जमाया (फ्रीज किया) और पिघलाया (थॉ) जा सकता है, और उन्हें कई पीढ़ियों तक बढ़ाया जा सकता है। इसका अर्थ है कि मॉडल केवल एक बार का प्रयोग नहीं है बल्कि एक विश्वसनीय उपकरण है जिसका उपयोग विभिन्न दवाओं या स्थितियों के परीक्षण के लिए बार-बार किया जा सकता है। स्टेम-सेल से प्राप्त विस्तार योग्य फेफड़ों के ऊतकों को परिभाषित प्रतिरक्षा और संरचनात्मक कोशिकाओं के साथ जोड़कर, टीम ने एक ऐसा प्लेटफॉर्म बनाया है जो सरल सेल कल्चर और जटिल पशु अध्ययनों के बीच के अंतर को पाटता है। हालांकि यह मॉडल सांस लेते हुए फेफड़े के हर यांत्रिक पहलू की पूरी तरह से नकल नहीं करता है, लेकिन यह सफलतापूर्वक उन आवश्यक कोशिकीय संवादों को पकड़ लेता है जो फाइब्रोसिस को संचालित करते हैं। यह कार्य इस बात की स्पष्ट खिड़की प्रदान करता है कि मानव फेफड़े चोट या उपचार के प्रति कैसे प्रतिक्रिया करते हैं, जो बेहतर उपचारों और सुरक्षित दवाओं की खोज को गति देने के लिए एक व्यावहारिक उपकरण प्रदान करता है।
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