A Human iPSC-Based Lung Organoid with Stromal and Macrophage Components for Pulmonary Fibrosis Modelling and Pharmacological Response Assessment
本研究建立了一种可重构的人类多细胞肺类器官模型（hiLOFM），该模型整合了基质和巨噬细胞组分，能够有效模拟肺纤维化的复杂病理生理过程，并支持对既有抗纤维化药物及新型治疗药物的药理反应进行评估。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
人类的肺部是一个精细且具有分支结构的网络，旨在将氧气送入血液并将二氧化碳排出。当这一系统正常工作时，它是对我们隐形的。但当肺组织变得瘢痕化并僵硬时——一种被称为肺纤维化的疾病——呼吸就会变得异常艰难。这种瘢痕化不仅仅是简单的阻塞；它是一种复杂的生物学功能衰竭，即肺部的结构支持细胞过度生长，且免疫系统陷入了破坏健康组织的炎症循环之中。几十年来，科学家们一直试图在试管或小鼠身上研究这种疾病，但这些模型往往无法捕捉到人类生物学中那种完整且混乱的现实。小鼠产生疾病的方式与人类不同，而简单的细胞培养则缺乏导致损伤的多种细胞之间的互动协作。为了真正理解如何阻止瘢隔化或新药可能如何影响肺部，研究人员需要一种行为更接近人类肺部的模型，即具备其不同的细胞类型并在一个共享环境中共同运作。
一组研究人员构建了这样一个模型，他们在培养皿中创造了一个微小的、三维的肺部结构，模拟了人体细胞的复杂性。他们以人类诱导多能干细胞为起点，这类细胞具有多功能性，可以被引导成为几乎任何类型的组织。利用这些细胞，他们培育出了肺类器官，即微小的、具有自我组织能力的肺细胞集群。然而，仅有肺类器官只是故事的一部分。为了使模型更加真实，科学家们加入了另外两个关键组成部分：人类成纤维细胞（负责构建肺部结构框架的细胞）和巨噬细胞（一种在组织中巡逻的免疫细胞）。他们将这三种元素按特定比例结合在一起，创造了一个“三共培养”系统，使得肺细胞、结构构建者和免疫哨兵能够自然地进行互动。这个被称为“肺类器官-成纤维细胞-巨噬细胞模型”的新系统，让研究人员能够观察这些不同类型的细胞在肺部遭受攻击时是如何相互“对话”的。
研究人员首先测试了该模型是否能够真正模拟这种疾病。他们将这些微小的肺结构暴露于已知会触发炎症和瘢痕化的特定化学信号中。在健康的肺部，这些信号会被管理并得到解决；而在他们的模型中，由于三种细胞类型的共同存在，引发了剧烈的反应。成纤维细胞转化成了具有侵略性的、制造瘢痕的细胞，而免疫细胞释放的信号则放大了损伤。整个结构发生了形变，变得更加致密和紧凑，就像一个正在缓慢变成石头的肺部一样。至关重要的是，模型显示免疫细胞发挥了独特的作用：当巨噬细胞存在时，瘢痕化反应比只有肺细胞和成纤维细胞时更强烈且更复杂。这证实了免疫系统是疾病过程中的关键驱动因素，且缺乏这些细胞的模型会遗漏至关重要的一环。
在证明该模型能够复制疾病后，团队利用它测试了药物对效果的预测能力。他们用两种已获批用于治疗人类肺纤维化的药物——尼达尼布（nintedanib）和吡非尼酮（pirfenidone）——来处理这些瘢痕化的肺结构。当加入这些药物时，侵略性的瘢痕化反应减缓了。细胞产生的导致僵硬的蛋白质减少了，结构也开始看起来稍微更像健康的肺组织。该模型足够灵敏，能够显示出两种药物联合使用比单独使用其中一种效果更好，能更有效地减少瘢痕化标志物。这表明该模型可以用于筛选新疗法，帮助科学家在药物应用于人体之前，先观察其是否有效。
研究人员还利用该模型调查了另一种风险：药物诱导的肺损伤。他们测试了一种名为 DS-8201 的强效抗癌药物，已知该药有时会导致严重的肺部炎症和瘢痕化作为副作用。当他们将该药物暴露于其肺部模型时，细胞的反应镜像了患者身上出现的副作用。该药物触发了炎症，改变了肺细胞的行为，并即使在低浓度下也会促进瘢痕组织的形成。该模型通过多种不同的测量手段检测到了这些有害信号，表明它能够及早发现潜在的肺毒性。这种能力对于制药行业至关重要，因为它提供了一种在开发阶段捕捉危险副作用的方法，从而可能避免患者日后遭受严重伤害。
在整个研究过程中，研究人员确保了其模型的稳健性和可重复性。他们证明了肺类器官可以在不丧失功能的情况下进行生长、冷冻和解冻，并且可以经过多次世代扩增。这意味着该模型并非一次性的实验，而是一个可以反复用于测试不同药物或条件的可靠工具。通过将可扩增的干细胞衍生肺组织与明确定义的免疫和结构细胞群相结合，该团队创建了一个弥合简单细胞培养与复杂动物研究之间鸿沟的平台。虽然该模型不能完美复制呼吸肺部的每一个机械方面，但它成功捕捉到了驱动纤维化的核心细胞对话。这项工作为人类肺部如何应对损伤和治疗提供了更清晰的窗口，为加速寻找更好的疗法和更安全的药物提供了一个实用的工具。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。