Pharmacological and genetic induction of fetal haemoglobin converge on a shared transcriptional signature
यह अध्ययन स्थापित करता है कि भ्रूण हीमोग्लोबिन का औषधीय और आनुवंशिक प्रेरण एक सुसंगत ट्रांसक्रिप्शनल सिग्नेचर साझा करते हैं, जो डेसिटाबाइन को शीर्ष उम्मीदवार के रूप में पहचानने के लिए ट्रांसक्रिप्टोमिक मिलान के सफल अनुप्रयोग को सक्षम बनाता है और साथ ही कम्प्यूटेशनल ड्रग स्क्रीनिंग में फाल्स पॉजिटिव से बचने के लिए नियंत्रण प्रयोगों की महत्वपूर्ण आवश्यकता को रेखांकित करता है।
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सिकल सेल रोग एक दर्दनाक और जीवन को छोटा करने वाली स्थिति है, जो हीमोग्लोबिन बनाने के निर्देशों में एक एकल त्रुटि के कारण होती है। हीमोग्लोबिन वह प्रोटीन है जो लाल रक्त कोशिकाओं में ऑक्सीजन ले जाता है। सिकल सेल रोग वाले लोगों में, दोषपूर्ण हीमोग्लोबिन आपस में गुच्छे बना लेता है, जिससे लचीली कोशिकाएं कठोर, हंसिया (sickle) के आकार की कोशिकाओं में बदल जाती हैं जो रक्त वाहिकाओं को अवरुद्ध कर देती हैं। दशकों से, वैज्ञानिक जानते हैं कि हीमोग्लोबिन का एक अलग प्रकार, जिसे भ्रूण हीमोग्लोबिन (fetal hemoglobin) कहा जाता है, इस गुच्छे बनने की प्रक्रिया को रोक सकता है। यह भ्रूण संस्करण सामान्यतः जन्म से पहले ही बनता है और जन्म के कुछ समय बाद गायब हो जाता है, लेकिन यदि इसे वयस्कों में फिर से चालू किया जा सके, तो यह इस बीमारी के खिलाफ एक शक्तिशाली ढाल के रूप में कार्य करता है। चुनौती इसे रोगी को नुकसान पहुँचाए बिना फिर से चालू करने का तरीका खोजने की रही है। मौजूदा दवाएं जो ऐसा करने की कोशिश करती हैं, अक्सर गंभीर दुष्प्रभाव पैदा करती हैं, जैसे कि बोन मैरो (अस्थि मज्जा) को दबा देना, जिससे उनका सुरक्षित रूप से उपयोग करना कठिन हो जाता है। शोधकर्ता बेहतर दवाएं खोजने के नए तरीके तलाश रहे थे, जिसमें अक्सर एक बार में एक रसायन का परीक्षण किया जाता है, लेकिन इस धीमी, 'ट्रायल-एंड-एरर' (परीक्षण और त्रुटि) पद्धति ने अभी तक एक पूर्ण समाधान नहीं दिया है।
मैसूर विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने एक अलग रणनीति अपनाने का निर्णय लिया। दवाओं का एक-एक करके परीक्षण करने के बजाय, उन्होंने एक मौलिक प्रश्न पूछा: यदि एक दवा और एक आनुवंशिक परिवर्तन दोनों भ्रूण हीमोग्लोबिन को चालू करने का लक्ष्य रखते हैं, तो क्या वे कोशिका के आंतरिक निर्देशों पर एक ही निशान छोड़ते हैं? इसे समझने के लिए, कोशिका की कल्पना एक पुस्तकालय के रूप में करें जहाँ हर पुस्तक एक जीन है। जब कोशिका को एक विशिष्ट प्रोटीन बनाने की आवश्यकता होती है, तो वह संबंधित पुस्तक खोलती है और उसे पढ़ती है। सिकल सेल रोगी में, "भ्रूण हीमोग्लोबिन" की पुस्तक बंद है। वैज्ञानिक डीएनए को सीधे बदलकर या एक रासायनिक कुंजी का उपयोग करके उस ताले को खोल सकते हैं। शोधकर्ता यह जानना चाहते थे कि क्या ये दो बहुत अलग तरीके—कोड को बदलना बनाम एक रासायनिक कुंजी का उपयोग करना—पूरे पुस्तकालय में खुली और बंद पुस्तकों के समान पैटर्न का परिणाम देते हैं। यदि वे ऐसा करते, तो इसका मतलब यह होता कि वैज्ञानिक एक सफल आनुवंशिक सुधार द्वारा बनाए गए पैटर्न को देख सकते हैं और फिर हजारों मौजूदा दवाओं में से उन दवाओं की खोज कर सकते हैं जो ठीक वही पैटर्न बनाती हैं। इससे वैज्ञानिक पुरानी, सुरक्षित दवाओं को उनके एक नए, जीवन रक्षक उपयोग के लिए पुन: उपयोग कर पाते।
टीम ने मानव रक्त कोशिकाओं से जुड़े पांच अलग-अलग सार्वजनिक अध्ययनों से डेटा एकत्र करके शुरुआत की। उन्होंने दस अलग-अलग परिदृश्यों का अध्ययन किया जहाँ दवाओं या आनुवंशिक उपकरणों का उपयोग करके भ्रूण हीमोग्लोबिन को सफलतापूर्वक चालू किया गया था। प्रत्येक मामले में, भ्रूण हीमोग्लोबिन बनाने वाले जीन सक्रिय हो गए थे, जिससे पुष्टि हुई कि डेटा विश्वसनीय था। हालाँकि, उन्होंने गौर किया कि इस तरह के अध्ययन आमतौर पर कैसे किए जाते हैं, इसमें एक समस्या है। कुछ विधियाँ जो भ्रूण हीमोग्लोबिन को चालू करती हैं, वे अनजाने में कई अन्य जीनों की गतिविधि को भी बदल देती हैं जिनका बीमारी से कोई लेना-देना नहीं है, जिससे एक शोर भरा और भ्रमित करने वाला संकेत उत्पन्न होता है। इस समस्या को ठीक करने के लिए, शोधकर्ताओं ने एक सख्त नियम बनाया: एक जीन को तभी "सफलता पैटर्न" का हिस्सा माना जाएगा यदि वह कम से कम तीन अलग-अलग जैविक तंत्रों में एक ही तरह से परिवर्तित होता है। इस छंटनी प्रक्रिया ने शोर को हटा दिया और उन्हें 167 जीनों की एक स्पष्ट, संक्षिप्त सूची प्रदान की जो भ्रूण हीमोग्लोबिन के सफल स्विच को विश्वसनीय रूप से संकेत देते थे।
इस साफ-सुथरी सूची के साथ, उन्होंने एक महत्वपूर्ण धारणा का परीक्षण किया: क्या दवाएं और आनुवंशिक परिवर्तन वास्तव में एक ही पैटर्न उत्पन्न करते हैं? उन्होंने एक विशिष्ट डेटासेट पर ध्यान केंद्रित किया जहाँ एक ही लक्ष्य को उसी कोशिकाओं में एक दवा और एक आनुवंशिक नॉकआउट (genetic knockout) दोनों द्वारा बाधित किया गया था। परिणाम आश्चर्यजनक थे। जिस जीन में दवा द्वारा लक्ष्य को बाधित करने पर परिवर्तन हुआ था, ठीक उसी जीन में उसी दिशा में परिवर्तन हुआ था जब लक्ष्य को आनुवंशिक रूप से हटाया गया था। कोई विरोधाभास नहीं था। इसने पुष्टि की कि दोनों विधियाँ एक ही भाषा बोलती हैं, जिससे इस विचार को मान्यता मिली कि एक दवा को उसके आनुवंशिक प्रभाव से मिलान करके खोजा जा सकता है।
इस पुष्टि के साथ, शोधकर्ताओं ने अपनी 167 जीनों की सूची को लगभग 2,100 स्वीकृत दवाओं के डेटाबेस के विरुद्ध चलाया ताकि यह देखा जा सके कि कौन सी दवाएं मिलान करने वाला पैटर्न बनाती हैं। सिस्टम ने तुरंत एक दवा की ओर संकेत किया जो सबसे अच्छा मिलान थी: डेसिटाबाइन (decitabine)। यह एक महत्वपूर्ण जांच थी क्योंकि डेसिटाबाइन पहले से ही इस उद्देश्य के लिए काम करने के लिए जानी जाती है, जो सिद्ध करता है कि विधि सटीक थी। सिस्टम ने अन्य ज्ञात प्रभावी दवाओं की भी सही पहचान की, हालांकि वे निचले स्तर पर थीं। अधिक महत्वपूर्ण बात यह है कि इस पद्धति ने कई अन्य यौगिकों को भी उजागर किया जो पहले इस विशिष्ट प्रभाव से नहीं जुड़े थे, जिनमें रोसिग्लिटाज़ोन (rosiglitazone) नामक दवा भी शामिल है। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि हालांकि कुछ अन्य दवाएं काम करने के लिए जानी जाती हैं, फिर भी वे इस खोज में दिखाई नहीं दीं क्योंकि वे इस विशिष्ट विधि द्वारा पता लगाने योग्य इतना मजबूत "फुटप्रिंट" नहीं छोड़ती हैं।
यह अध्ययन वैज्ञानिकों द्वारा उपयोग किए जाने वाले उपकरणों के बारे में एक चेतावनी भी था। शोधकर्ताओं ने तीन सामान्य कंप्यूटर प्रोग्रामों का परीक्षण किया जो अक्सर दवाओं के काम करने के तरीके की भविष्यवाणी करने के लिए उपयोग किए जाते हैं, और तीनों विफल रहे, जिसका पता बिना सावधानीपूर्वक नियंत्रण के नहीं लगाया जा सकता था। एक प्रोग्राम ने मुख्य जीनों को पूरी तरह से छोड़ दिया क्योंकि उसके डेटाबेस में वे शामिल नहीं थे। दूसरे प्रोग्राम ने भ्रामक स्कोर दिए क्योंकि इसे इस तरह से सेट किया गया था कि यह बताना असंभव था कि क्या कोई दवा वास्तव में अपने लक्ष्य से जुड़ रही है। तीसरे प्रोग्राम ने ज्ञात ड्रग-टारगेट जोड़ों को पहचानने में विफलता दिखाई। इन विफलताओं ने दिखाया कि बिना कठोर जांच के, वैज्ञानिक कंप्यूटर मॉडल से गलत निष्कर्ष निकाल सकते हैं। शोधकर्ताओं ने जोर देकर कहा कि उनके निष्कर्ष कंप्यूटर विश्लेषण पर आधारित भविष्यवाणियां हैं और अगला कदम इन दवाओं को प्रयोगशाला में परीक्षण करना है ताकि यह देखा जा सके कि वे जीवित कोशिकाओं में वास्तव में काम करती हैं या नहीं।
इस कार्य से उभरने वाला सबसे आशाजनक उम्मीदवार रोसिग्लिटाज़ोन है। यह मिलान की सूची में उच्च स्थान पर दिखाई दिया, और उन अन्य दवाओं के विपरीत जिन्हें विचार में लिया गया था, यह गंभीर बोन मैरो दुष्प्रभावों को नहीं लाता है जो वर्तमान उपचारों को सीमित करते हैं। हालाँकि, शोधकर्ता सावधान रहे कि इस दवा का हृदय संबंधी (cardiovascular) चिंताओं का इतिहास रहा है, जिसे रोगियों में उपयोग करने से पहले संबोधित करने की आवश्यकता होगी जिनके पहले से ही संवहनी (vascular) समस्याएं हैं। अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि हालांकि कंप्यूटर खोज ने सफलतापूर्वक एक नया रास्ता दिखाया है, वास्तविक काम अब शुरू होता है। टीम का प्रस्ताव है कि अगला कदम रोसिग्लिटाज़ोन को लेना और प्रयोगशाला सेटिंग में रक्त कोशिकाओं पर इसका सीधा परीक्षण करना है ताकि यह पुष्टि की जा सके कि क्या यह वास्तव में बिना किसी नुकसान के भ्रूण हीमोग्लोबिन को चालू कर सकता है। पुराने उपयोग की दवाओं के लिए नए उपयोग खोजने का यह दृष्टिकोण—एक स्पष्ट आनुवंशिक हस्ताक्षर का उपयोग करके—सिकल सेल रोग से निपटने का एक आशाजनक, व्यवस्थित तरीका प्रदान करता है, जो एक समय में एक रसायन के परीक्षण की धीमी प्रक्रिया से आगे बढ़कर अधिक सटीक और प्रभावी भविष्य की ओर ले जाता है।
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