Pharmacological and genetic induction of fetal haemoglobin converge on a shared transcriptional signature
본 연구는 약리학적 및 유전적 태아 헤모글로빈 유도가 일관된 전사체 서명을 공유함을 입증함으로써, 데시타빈을 최적의 후보로 식별하기 위한 전사체 매칭의 성공적인 적용을 가능하게 하는 동시에 계산 기반 약물 스크리닝에서 위양성을 피하기 위한 대조 실험의 결정적 필요성을 강조한다.
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낫형 세포 빈혈증은 산소를 운반하는 헤모글로빈(적혈구 속의 단백질)을 만드는 지침에 발생한 단 하나의 오류로 인해 발생하는 고통스럽고 생명을 단축시키는 질환입니다. 이 질환을 가진 사람들의 경우, 결함이 있는 헤모글로빈이 서로 뭉쳐지면서 유연한 세포를 딱딱하고 낫 모양인 세포로 변하게 하여 혈관을 막습니다. 수십 년 동안 과학자들은 태아 헤모글로빈이라고 불리는 다른 종류의 헤모글로빈이 이러한 뭉침 현상을 막을 수 있다는 사실을 알고 있었습니다. 이 태아 버전은 보통 출생 전에는 생성되다가 출생 직후에 사라지지만, 성인에게서도 다시 활성화할 수 있다면 이 질병에 대한 강력한 방패 역할을 할 수 있습니다. 문제는 이를 활성화하기 위해 환자에게 해를 끼치지 않는 방법을 찾는 것이었습니다. 이를 시도하는 기존의 약물들은 골수를 억제하여 사용을 어렵게 만드는 것과 같은 심각한 부작용을 일으키는 경우가 많았습니다. 연구자들은 더 나은 약물을 찾기 위해 새로운 방법을 모색해 왔으나, 한 번에 하나의 화학 물질을 테스트하는 이 느린 시행착오 방식은 아직 완벽한 해결책을 내놓지 못했습니다.
마이소르 대학교(University of Mysore)의 연구팀은 다른 전략을 시도하기로 했습니다. 약물과 유전적 변화가 모두 태아 헤모글로빈을 켜는 것을 목표로 한다면, 두 방법이 세포의 내부 지침에 동일한 흔적을 남기는가라는 근본적인 질문을 던진 것입니다. 이를 이해하기 위해 세포를 모든 책이 유전자인 도서관이라고 상상해 보십시오. 세포가 특정 단백질을 만들어야 할 때, 세포는 그에 해당하는 책을 펼쳐 읽습니다. 낫형 세포 환자의 경우, '태아 헤모글로빈'이라는 책은 굳게 잠겨 있습니다. 과학자들은 DNA를 직접 수정하거나, 화학적 열쇠를 사용하여 잠금 장치를 차단함으로써 이 책을 열 수 있습니다. 연구진은 이 두 가지 매우 다른 방법—코드를 변경하는 것과 화학적 열쇠를 사용하는 것—이 도서관 전체에 걸쳐 열리고 닫힌 책의 패턴을 동일하게 만드는지를 알고 싶었습니다. 만약 그렇다면, 이는 과학자들이 성공적인 유전적 수정이 만들어낸 패턴을 살펴본 뒤, 수천 개의 기존 약물 중에서 정확히 그와 동일한 패턴을 만드는 약물을 찾아낼 수 있음을 의미합니다. 이를 통해 오래되고 안전한 약물을 새롭고 생명을 구하는 용도로 재창출할 수 있을 것입니다.
연구팀은 먼저 다섯 가지의 서로 다른 공개 연구 데이터 세트를 수집했습니다. 그들은 약물이나 유전적 도구를 사용하여 태아 헤모글로빈이 성공적으로 켜진 열 가지의 서로 다른 시나리오를 조사했습니다. 모든 사례에서 태아 헤모글로빈을 만드는 데 책임이 있는 유전자들이 활성화되었으며, 이를 통해 데이터의 신뢰성을 확인했습니다. 그러나 연구진은 이러한 연구들이 보통 진행되는 방식에 문제가 있음을 발견했습니다. 태아 헤모글로빈을 켜는 일부 방법들은 질병과 아무런 관련이 없는 많은 다른 유전자들의 활동까지 의도치 않게 변화시켜, 노이즈가 섞인 혼란스러운 신호를 만들어냅니다. 이를 해결하기 위해 연구진은 엄격한 규칙을 세웠습니다. 즉, 어떤 유전자가 최소 세 가지 이상의 서로 다른 생물학적 메커니즘에 걸쳐 동일한 방식으로 변화했을 때만 '성공 패턴'의 일부로 간주하기로 한 것입니다. 이 필터링 과정을 통해 노이즈를 제거했고, 태아 헤모글로빈의 성공적인 전환을 확실하게 나타내는 167개의 명확하고 간결한 유전자 목록을 확보했습니다.
이 깨끗한 목록을 손에 쥐고 연구팀은 핵심적인 가설을 테스트했습니다. 즉, 약물과 유전적 변화가 정말로 동일한 패턴을 생성하는가 하는 점입니다. 그들은 동일한 표적(target)이 동일한 세포 내에서 약물과 유전적 결손(knockout)에 의해 각각 차단된 특정 데이터 세트에 집중했습니다. 결과는 놀라웠습니다. 약물로 표적을 차단했을 때 변화한 모든 유전자는, 유전적으로 해당 표적을 제거했을 때도 정확히 동일한 유전자가 동일한 방향으로 변화했습니다. 모순되는 사례는 없었습니다. 이는 두 방법이 동일한 언어를 사용하고 있음을 확인해주었으며, 유전적 효과에 부합하는 패턴을 통해 약물을 찾을 수 있다는 아이디어를 입증했습니다.
이 확증을 바탕으로 연구진은 167개의 유전자 목록을 약 2,100개의 승인된 약물 데이터베이스와 대조하여 어떤 약물이 일치하는 패턴을 보이는지 확인했습니다. 시스템은 즉시 데시타빈(decitabine)을 가장 적합한 일치 항목으로 지목했습니다. 데시타빈은 이미 이 목적을 위해 작동하는 것으로 알려져 있었기에, 이는 이 방법이 정확하다는 것을 증명하는 중요한 검증이 되었습니다. 시스템은 또한 효과가 있는 것으로 알려진 다른 약물들도 올바르게 식별했으나, 이들은 순위가 더 낮았습니다. 더 중요한 것은, 이 방법이 이 특정 효과와 이전에 연결된 적이 없는 로시글리타존(rosiglitazone)과 같은 다른 화합물들을 찾아냈다는 점입니다. 연구진은 알려진 효과가 있는 다른 약물 중 일부는 이 특정 방식의 탐지 능력에 필요한 충분한 '발자국(footprint)'을 남기지 못해 검색에서 누락되었다는 점을 언급했습니다.
또한 이 연구는 과학자들이 사용하는 도구에 대한 경고의 메시지도 전달했습니다. 연구진은 약물의 작용을 예측하는 데 자주 사용되는 세 가지 일반적인 컴퓨터 프로그램을 테스트했으며, 세 프로그램 모두 정밀한 통제 없이는 알아차릴 수 없었을 방식으로 실패했습니다. 한 프로그램은 데이터베이스에 해당 유전자가 포함되어 있지 않아 핵심 유전자를 놓쳤습니다. 또 다른 프로그램은 약물이 실제로 표적에 결합하는지 여부를 구분할 수 없는 구조로 설정되어 있어 오해의 소지가 있는 점수를 주었습니다. 세 번째 프로그램은 알려진 약물-표적 쌍을 인식하지 못했습니다. 이러한 실패는 엄격한 검증 없이 컴퓨터 모델에 의존할 경우 과학자들이 잘못된 결론을 내리기 쉽다는 것을 보여주었습니다. 연구진은 자신들의 결과가 컴퓨터 분석에 기반한 예측이며, 다음 단계는 이 약물들이 살아있는 세포에서도 실제로 작동하는지 실험실에서 테스트하는 것이라고 강조했습니다.
이 연구에서 가장 유망하게 떠오른 후보는 로시글리타존입니다. 이 약물은 일치 목록에서 높은 순위를 차지했으며, 고려되었던 다른 약물들과 달리 현재의 치료법이 가진 심각한 골수 부작용을 동반하지 않습니다. 그러나 연구진은 이 약물이 심혈관 관련 우려 이력이 있으므로, 이미 혈관 문제를 앓고 있는 환자들에게 사용하기 전에는 이 점이 반드시 다루어져야 한다고 주의를 기울였습니다. 연구는 컴퓨터 검색이 새로운 길을 성공적으로 찾아냈지만, 이제부터가 진짜 시작이라는 결론을 내립니다. 연구팀은 다음 단계로 로시글리타존을 가져와 실험실 환경의 혈액 세포에 직접 테스트하여, 이것이 해를 끼치지 않으면서 실제로 태아 헤모글로빈을 켤 수 있는지 확인해야 한다고 제안합니다. 명확한 유전적 특징을 사용하여 기존 약물의 새로운 용도를 찾는 이 방식은, 한 번에 하나의 화학 물질을 테스트하는 느린 과정에서 벗어나 더욱 정밀하고 효과적인 미래를 향한 희망적인 체계적 접근법을 제시합니다.
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