Selection of Optimal AAV Serotype for Brain-Wide Gene Delivery Following Intracerebroventricular Injection in mdx52 Mice
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि नवजात अवस्था में इंट्रासेरेब्रोवेंट्रिकुलर इंजेक्शन के माध्यम से AAVrh10, mdx52 चूहों में अन्य सेरोटाइप की तुलना में बेहतर मस्तिष्क-व्यापी प्रसार और न्यूरोनल ट्रांसडक्शन प्राप्त करता है, जो डचेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी में केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की सह रुग्णताओं के उपचार के लिए एक अनुकूलित रणनीति प्रदान करता है।
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डचेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी एक गंभीर आनुवंशिक स्थिति है जो मांसपेशियों को कमजोर और समय के साथ नष्ट कर देती है। यह शरीर के आनुवंशिक कोड में निर्देशों के एक गायब हिस्से के कारण होती है, जो डिस्ट्रोफिन नामक एक महत्वपूर्ण प्रोटीन के उत्पादन को रोकता है, जो मांसपेशी तंतुओं के लिए एक शॉक एब्जॉर्बर (झटकों को सोखने वाले यंत्र) की तरह कार्य करता है। हालांकि मांसपेशियों का शारीरिक पतन इस बीमारी का सबसे दृश्य संकेत है, कई रोगियों को अपने सोचने, व्यवहार और सीखने के साथ भी महत्वपूर्ण चुनौतियों का सामना करना पड़ता है। ऐसा इसलिए होता है क्योंकि वही गायब प्रोटीन मस्तिष्क में भी आवश्यक होता है। वर्षों से, वैज्ञानिक शरीर में गायब जीन की एक काम करने वाली प्रति को छोटे, हानिरहित वायरसों का उपयोग करके 'डिलीवरी ट्रक' के रूप में भेजने के तरीकों पर काम कर रहे हैं। ये ट्रक, जिन्हें एडेनो-एसोसिएटेड वायरस या AAVs कहा जाता है, कोशिकाओं में आनुवंशिक कार्गो ले जा सकते हैं। हालांकि, इन ट्रकों के लिए मस्तिष्क तक पहुँचना कठिन है क्योंकि मस्तिष्क एक सख्त सुरक्षा घेरे द्वारा संरक्षित है जो अधिकांश चीजों को बाहर रखता है। इसके अलावा, भले ही वैज्ञानिक इन वायरसों को सीधे मस्तिष्क के आसपास के तरल पदार्थ में इंजेक्ट करते हैं, वे अक्सर सभी आवश्यक क्षेत्रों तक पहुँचने के लिए पर्याप्त रूप से फैलने में संघर्ष करते हैं।
यूनिवर्सिटी पेरिस-सैक्ले (Université Paris-Saclay) के शोधकर्ताओं के एक दल ने यह देखने के लिए कि कौन सा प्रकार का वायरल ट्रक पूरे मस्तिष्क को कवर करने के लिए सबसे अच्छा काम करता है, इस प्रसार की समस्या को हल करने के लिए प्रयोग किया। उन्होंने चार अलग-अलग संस्करणों पर ध्यान केंद्रित किया: दो जो स्वाभाविक रूप से मौजूद हैं, एक जिसे एक विशेष पेप्टाइड टैग के साथ रासायनिक रूप से परिवर्तित किया गया है, और एक हाइब्रिड जो विभिन्न वायरसों के हिस्सों को मिलाकर बनाया गया है। यह देखने के लिए कि प्रत्येक संस्करण कितनी अच्छी तरह यात्रा करता है, वैज्ञानिकों ने चूहों के डचेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी मॉडल का उपयोग किया। उन्होंने चूहों के मस्तिष्क के भीतर तरल पदार्थ से भरे स्थानों में इन वायरसों को इंजेक्ट किया। परिणामों को दृश्यमान बनाने के लिए, वायरसों को एक ऐसे जीन को ले जाने के लिए प्रोग्राम किया गया था जो कोशिकाओं को हरा रंग (glow green) देता है। शोधकर्ताओं ने यह देखने के लिए चूहों के मस्तिष्क को देखा कि हरा प्रकाश कितनी दूर तक फैला और उन्होंने किन कोशिकाओं को सक्रिय किया।
अध्ययन से पता चला कि इंजेक्शन का समय एक बहुत बड़ा अंतर पैदा करता है। जब वैज्ञानिकों ने नवजात चूहों में वायरसों को इंजेक्ट किया, तो हरा प्रकाश पूरे मस्तिष्क में व्यापक रूप से फैला, कॉर्टेक्स और सेरिबैलम की गहराई तक पहुँच गया। इसके विपरीत, जब वयस्क चूहों को वही इंजेक्शन दिए गए, तो प्रसार बहुत सीमित था, जो मुख्य रूप से इंजेक्शन स्थल के पास ही रहा। यह सुझाव देता है कि नवजात का विकसित होता मस्तिष्क, परिपक्व मस्तिष्क की तुलना में इन वायरल डिलीवरी के लिए कहीं अधिक ग्रहणशील है। परीक्षण किए गए चार वायरल प्रकारों में से, एक विशिष्ट संस्करण, जिसे AAVrh10 के रूप में जाना जाता है, सबसे प्रभावी साबित हुआ। नवजात चूहों में इंजेक्शन के बाद, इस वायरस ने सबसे व्यापक और चमकीला हरा प्रकाश उत्पन्न किया, जिसने मस्तिष्क के लगभग पूरे अगले हिस्से को कवर किया और पीछे की गहराई तक पहुँचा। अन्य वायरसों में, जिसमें स्वाभाविक रूप से मौजूद AAV9 और हाइब्रिड AAVDJ शामिल हैं, ने केवल आधे मस्तिष्क क्षेत्र को ही रोशन किया या कमजोर संकेत दिखाए। रासायनिक रूप से संशोधित संस्करण, PM-AAV9, मानक AAV9 की तुलना में बेहतर प्रदर्शन करता था लेकिन वह AAVrh10 की व्यापक पहुंच की बराबरी नहीं कर सका।
केवल यह देखने के अलावा कि वायरस कितनी दूर तक यात्रा करता है, शोधकर्ताओं ने यह भी देखा कि वे वास्तव में किन कोशिकाओं में प्रवेश करते हैं। उन्होंने पाया कि चारों संस्करणों के वायरस, एस्ट्रोसाइट्स (सहायक कोशिकाओं) के बजाय न्यूरॉन्स (तंत्रिका कोशिकाओं) में प्रवेश करना पसंद करते हैं। यह एक महत्वपूर्ण विवरण है क्योंकि डचेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी में गायब प्रोटीन की आवश्यकता स्वस्थ मस्तिष्क कार्य के लिए मुख्य रूप से न्यूरॉन्स में होती है। AAVrh10 न केवल प्रसार में सबसे अच्छा था, बल्कि उन न्यूरॉन्स को सक्रिय करने में भी सबसे कुशल था जहाँ वह पहुँचा। मस्तिष्क की बाहरी परत और हिप्पोकैम्पस (एक क्षेत्र जो स्मृति के लिए महत्वपूर्ण है) में, AAVrh10 सफलतापूर्वक उच्च प्रतिशत न्यूरॉन्स में प्रवेश कर गया। सेरिबैलम में, जो गति को नियंत्रित करता है, वायरस ने पर्किंजे कोशिकाओं (Purkinje cells) नामक बड़ी, विशिष्ट तंत्रिका कोशिकाओं में अपना रास्ता बनाया, जो समन्वय के लिए आवश्यक हैं। जबकि हाइब्रिड वायरस AAVDJ ने कोशिकाओं में प्रवेश करने की कुछ क्षमता दिखाई, इसने प्रसार और चमक दोनों के मामले में लगातार सबसे खराब प्रदर्शन किया।
निष्कर्ष बताते हैं कि डचेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी के मस्तिष्क संबंधी पहलुओं के उपचार के लिए, वायरल वाहन का चुनाव और उपचार का समय अत्यंत महत्वपूर्ण है। अध्ययन इंगित करता है कि जीवन के शुरुआती चरण में दिया गया AAVrh10, मस्तिष्क के व्यापक न्यूरॉन नेटवर्क तक पहुँचने के लिए सबसे आशाजनक मार्ग प्रदान करता है। यह विशेष रूप से महत्वपूर्ण है क्योंकि इन रोगियों में आवश्यक विशिष्ट प्रोटीन संज्ञानात्मक और व्यवहार संबंधी समस्याओं को रोकने के लिए मस्तिष्क के विभिन्न क्षेत्रों में आवश्यक होता है। हालांकि यह शोध चूहों पर किया गया था और यह अभी तक मनुष्यों के लिए उपचार का प्रतिनिधित्व नहीं करता है, यह भविष्य की चिकित्साओं के लिए एक स्पष्ट रोडमैप प्रदान करता है। यह दिखाता है कि सही वायरल ट्रक और सही विकासात्मक चरण में प्रशासन का चयन करके, मस्तिष्क की प्राकृतिक बाधाओं को पार करना और आनुवंशिक दवा को उन कोशिकाओं तक पहुँचाना संभव है जिन्हें इसकी सबसे अधिक आवश्यकता है। यह कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि हालांकि मस्तिष्क तक डिलीवरी की चुनौती महत्वपूर्ण है, सही उपकरणों का संयोजन पूरे मस्तिष्क को सुलभ बना सकता है, जो इस बीमारी के पूर्ण स्पेक्ट्रम को संबोधित करने की आशा प्रदान करता है।
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