Selection of Optimal AAV Serotype for Brain-Wide Gene Delivery Following Intracerebroventricular Injection in mdx52 Mice
这项研究表明，在 mdx52 小鼠中，新生儿脑室内注射 AAVrh10 与其他血清型相比实现了更优越的全脑扩散和神经元转导，为治疗杜兴肌营养不良症中的中枢神经系统并发症提供了一种优化的策略。
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杜申氏肌营养不良症是一种严重的遗传性疾病，会导致肌肉随着时间的推移而逐渐萎缩和无力。它源于人体遗传密码中缺失了一部分指令，导致无法产生一种名为抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的关键蛋白质，这种蛋白质就像是肌肉纤维的缓冲器。虽然肌肉的物理衰退是该病最明显的征兆，但许多患者在思维、行为和学习方面也会面临重大挑战。这是因为同一种缺失的蛋白质在脑部也同样是必需的。多年来，科学家们一直致力于研究如何使用微小的、无害的病毒作为“运输卡车”，将一份有效的缺失基因副本传递到体内。这些被称为腺相关病毒（AAV）的“卡车”可以将遗传货物运送到细胞中。然而，让这些卡车到达大脑非常困难，因为大脑受到一道严密的安保屏障保护，阻挡了大多数物质的进入。此外，即使科学家将病毒直接注射到大脑周围的液体中，这些病毒也往往难以扩散到足够广泛的区域。
巴黎-萨克雷大学（Université Paris-Saclay）的一个研究小组试图通过测试哪种类型的病毒“卡车”能最好地覆盖整个大脑，来解决这个扩散问题。他们重点研究了四种不同版本的病毒：两种自然存在的版本，一个经过化学改性并带有特殊肽标签的版本，以及一个由不同病毒部分混合而成的杂交版本。为了观察每种版本的旅行效果，科学家们使用了小鼠模型来进行杜申氏肌营养不良症的研究。他们将这些病毒直接注射到小鼠大脑内的充满液体的空间中。为了让研究结果清晰可见，这些病毒被编程为携带一个能让细胞发出绿光的基因。随后，研究人员观察了小鼠的大脑，以查看绿光传播了多远以及它们激活了哪些类型的细胞。
研究结果显示，注射的时机产生了巨大的差异。当科学家将病毒注射到新生小鼠体内时，绿光广泛地扩散到整个大脑，深入到了皮层和小脑。相比之下，当同样的注射是在成年小鼠身上进行时，扩散范围则受到很大限制，主要停留在注射部位附近。这表明，新生儿发育中的大脑比成熟的大脑对这些病毒递送更具接受度。在测试的四种病毒类型中，一种被称为 AAVrh10 的特定版本被证明是最有效的。在向新生小鼠注射后，这种病毒创造了最广泛且最明亮的绿光，几乎覆盖了大脑的前部，并深入到了后部。其他病毒，包括天然存在的 AAV9 和杂交病毒 AAVDJ，仅能照亮大约一半的大脑区域或表现出较弱的信号。经过化学改性的版本 PM-AAV9 虽然比标准的 AAV9 表现更好，但仍无法达到 AAVrh10 那样的广泛覆盖范围。
除了观察病毒传播的距离外，研究人员还观察了它们究竟进入了哪些细胞。他们发现，所有四种版本的病毒都更倾向于进入神经细胞（即神经元），而不是被称为星形胶质细胞的支持细胞。这是一个至关重要的细节，因为杜申氏肌营养不良症中缺失的蛋白质主要需要在神经元中发挥作用，以维持健康的脑功能。AAVrh10 不仅在扩散能力上表现最佳，而且在它所到达的神经元中激活绿色基因的效率也最高。在大脑的外层和对记忆至关重要的海马体区域，AAVrh10 成功进入了高比例的神经细胞。在控制运动的小脑中，该病毒找到了进入那些被称为 Purkinje 细胞的大型独特神经细胞的路径，这些细胞对于协调能力至关重要。虽然杂交病毒 AAVDJ 显示出一定的细胞进入能力，但在扩散范围和亮度方面，它的表现始终是最差的。
研究结果表明，对于治疗杜申氏肌营养不良症相关的脑部问题，选择病毒载体和治疗的时机至关重要。研究指出，AAVrh10 在生命早期给药，为触达大脑广泛的神经元网络提供了最有希望的途径。这之所以特别重要，是因为患者缺失的特定蛋白质需要在不同的脑区发挥作用，以防止认知和行为问题。虽然这项研究是在小鼠身上进行的，目前尚不能代表人类的治疗方案，但它为未来的疗法提供了清晰的路线图。它表明，通过选择正确的病毒“卡车”并在正确的发育阶段进行给药，是有可能克服大脑的天然屏障，并将遗传药物递送到最需要的细胞中的。这项工作强调，尽管大脑递送是一个巨大的挑战，但正确的工具组合可以使整个大脑变得可及，为解决该疾病的全方位症状带来了希望。
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