Human iPSC models reveal APOE4-induced microglial remodeling and extracellular vesicle dysregulation in AD pathogenesis
CRISPR-इंजीनियर किए गए मानव iPSC-व्युत्पन्न माइक्रोग्लिया का उपयोग करते हुए, यह अध्ययन प्रकट करता है कि APOE4 एलील माइक्रोग्लिया में NF-κB-मध्यस्थ सूजन संबंधी रीमॉडलिंग को प्रेरित करके अल्जाइमर रोग में न्यूरोडीजेनेरेशन को संचालित करता है, जिससे एक्सट्रासेलुलर वेसिकल्स (एक्स्ट्रासेलुलर वेसिकल्स) का निकलना होता है जो प्रोटियासोमल घटकों से समृद्ध होते हैं और न्यूरोनल प्रोटियोस्टेसिस को बाधित करते हैं तथा ताऊ पैथोलॉजी (tau pathology) को बढ़ाते हैं।
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अल्जाइमर रोग एक ऐसी स्थिति है जो धीरे-धीरे याददाश्त और सोचने की क्षमता को नष्ट कर देती है, लेकिन दशकों से वैज्ञानिक इस बात को समझने के लिए संघर्ष कर रहे हैं कि यह कुछ लोगों में क्यों होता है और दूसरों में क्यों नहीं। एक प्रमुख सुराग APOE नामक जीन में छिपा है, जो विभिन्न संस्करणों या एलील्स (alleles) में आता है। एक संस्करण, जिसे APOE4 के रूप में जाना जाता है, बीमारी के देर से शुरू होने वाले रूप को विकसित करने के लिए सबसे मजबूत ज्ञात आनुवंशिक जोखिम कारक है। हालांकि शोधकर्ता लंबे समय से जानते हैं कि इस संस्करण को धारण करने से जोखिम बढ़ जाता है, लेकिन वह सटीक तंत्र जिसके द्वारा यह मस्तिष्क को नुकसान पहुँचाता है, एक रहस्य बना हुआ है। मस्तिष्क अपने रखरखाव दल के रूप में कार्य करने के लिए माइक्रोग्लिया (microglia) नामक सूक्ष्म प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर निर्भर करता है, जो विषाक्त मलबे को साफ करते हैं और वातावरण को स्वस्थ रखते हैं। जब ये कोशिकाएं खराब हो जाती हैं, तो मस्तिष्क का नाजुक संतुलन बिगड़ जाता है, जिससे तंत्रिका कोशिकाओं (nerve cells) की मृत्यु हो जाती है। APOE4 संस्करण विशेष रूप से इन रखरखाव कर्मियों को कैसे भ्रष्ट करता है, इसे समझना बीमारी को अपरिवर्तनीय क्षति पहुँचाने से पहले रोकने के तरीके खोजने के लिए आवश्यक है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने प्रयोगशाला में मानव मस्तिष्क कोशिकाओं को उगाकर इस रहस्य की परतों को खोल दिया है ताकि यह देखा जा सके कि APOE4 जीन उनके व्यवहार को कैसे बदलता है। उन्नत जीन-संपादन उपकरणों का उपयोग करके, उन्होंने मानव स्टेम कोशिकाओं के दो सेट बनाए, जो केवल इस अंतर पर आधारित थे कि उनमें APOE3 संस्करण (जो सामान्य और सुरक्षित है) था या APOE4 संस्करण (जिसमें जोखिम है)। उन्होंने इन कोशिकाओं को माइक्रोग्लिया बनने के लिए निर्देशित किया और फिर उन्हें अमाइलॉइड-बीटा (amyloid-beta) के गुच्छों के संपर्क में लाया, जो एक चिपचिपा प्रोटीन है और अल्जाइमर के मस्तिष्क में देखे जाने वाले प्लाक बनाता है। दोनों समूहों की तुलना करके, वैज्ञानिकों ने पाया कि APOE4 माइक्रोग्लिया न केवल सफाई करने में विफल रहे, बल्कि उन्होंने अपनी आंतरिक रसायन विज्ञान को इस तरह से सक्रिय रूप से बदला जिससे मस्तिष्क अधिक संवेदनशील हो गया। विशेष रूप से, APOE4 कोशिकाओं ने अपने आनुवंशिक निर्देशों को संसाधित करने और कचरे को बाहर निकालने की क्षमता में गंभीर तनाव के संकेत दिखाए, जबकि साथ ही उन्होंने सूजन संबंधी संकेतों (inflammatory signals) की आवाज़ को बढ़ा दिया जो आस-पास की तंत्रिका कोशिकाओं को नुकसान पहुँचा सकते हैं।
अध्ययन से पता चला कि जब इन APOE4 माइक्रोग्लिया का सामना विषाक्त प्रोटीन गुच्छों से हुआ, तो वे अपने APOE3 समकक्षों की तुलना में उन्हें खाने और पचाने में कम कुशल हो गए। गंदगी को साफ करने के बजाय, APOE4 कोशिकाओं ने नन्हे बुलबुलों का एक सैलाब छोड़ना शुरू कर दिया, जिन्हें एक्स्ट्रासेलुलर वेसिकल्स (extracellular vesicles) कहा जाता है, जो कोशिकाओं के बीच संदेशवाहक के रूप में कार्य करते हैं। ये बुलबुले केवल खाली वाहक नहीं थे; वे विशिष्ट प्रोटीनों से भरे हुए थे जो कोशिका की अपशिष्ट-निपटान प्रणाली, प्रोटियासोम (proteasome) से संबंधित थे। एक स्वस्थ मस्तिष्क में, प्रोटियासोम क्षतिग्रस्त प्रोटीनों को तोड़ता है, लेकिन इस परिदृश्य में, APOE4 माइक्रोग्लिया इन घटकों को बुलबुलों में भर रहे थे और उन्हें बाहर भेज रहे थे। जब शोधकर्ताओं ने इन बुलबुलों को स्वस्थ मानव न्यूरॉन्स (neurons) में पेश किया, तो न्यूरॉन्स ने उन्हें अवशोषित कर लिया। इस हस्तांतरण के कारण न्यूरॉन्स की अपनी अपशिष्ट-निपटान प्रणाली धीमी हो गई, जिससे विषाक्त प्रोटीनों का संचय हुआ और तंत्रिका कोशिकाओं की मृत्यु में महत्वपूर्ण वृद्धि हुई।
जो खोज इस अध्ययन को विशेष रूप से महत्वपूर्ण बनाती है वह यह है कि शोधकर्ता घटनाओं की इस श्रृंखला को एक विशिष्ट सिग्नलिंग पाथवे (signaling pathway) तक ट्रैक करने में सक्षम रहे। उन्होंने पाया कि APOE4 माइक्रोग्लिया को NF-κB नामक एक अतिसक्रिय सूजन संबंधी स्विच द्वारा संचालित किया जा रहा था। जब वैज्ञानिकों ने इन APOE4 कोशिकाओं में इस स्विच को कम करने के लिए एक दवा का उपयोग किया, तो कोशिकाओं ने हानिकारक अपशिष्ट-निपटान प्रोटीनों को अपने बुलबुलों में पैक करना बंद कर दिया। फलस्वरूप, जिन न्यूरॉन्स ने संशोधित बुलबुलों को प्राप्त किया, वे स्वस्थ रहे, उनकी अपशिष्ट प्रणालियाँ सामान्य रूप से कार्य करती रहीं और उनकी विद्युत गतिविधि स्थिर रही। यह सुझाव देता है कि क्षति अपरिहार्य नहीं है; यह प्रतिरक्षा कोशिकाओं के भीतर एक विशिष्ट, परिवर्तनीय प्रक्रिया द्वारा संचालित है। निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि APOE4 जीन केवल निष्क्रिय रूप से जोखिम नहीं बढ़ाता है, बल्कि मस्तिष्क की प्रतिरक्षा प्रणाली को ऐसे विषाक्त संकेत भेजने के लिए पुनर्गठित करता है जो उन्हीं कोशिकाओं को बाधित करते हैं जिनकी रक्षा उसे करनी चाहिए।
शोधकर्ताओं ने मानव मस्तिष्क ऊतकों के त्रि-आयामी (three-dimensional) मॉडल का उपयोग करके इन परिणामों की पुष्टि की, जहाँ माइक्रोग्लिया को एक ऐसी संरचना में माइग्रेट करने और न्यूरॉन्स के साथ बातचीत करने दिया गया जो वास्तविक मस्तिष्क की नकल करती है। इन जटिल वातावरणों में, APOE4 माइक्रोग्लिया ने फिर से बढ़ी हुई सूजन संबंधी गतिविधि दिखाई और न्यूरॉन्स में ताऊ (tau) प्रोटीन का संचय किया, जो अल्जाइमर के रोगियों में पाए जाने वाले उलझाव (tangles) से जुड़ा है। अध्ययन में यह नहीं पाया गया कि APOE4 कोशिकाएं केवल अपना काम करने में विफल हो रही थीं; बल्कि वे संचार के एक हानिकारक रूप में सक्रिय रूप से संलग्न थीं। यह पहचानकर कि NF-κB पाथवे इन विषाक्त बुलबुलों के रिलीज को नियंत्रित करता है, यह अध्ययन भविष्य के उपचारों के लिए एक संभावित लक्ष्य की ओर संकेत करता है। यदि डॉक्टर मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाओं में इस विशिष्ट सूजन संबंधी संकेत को शांत करने का तरीका खोज लेते हैं, तो उस क्षति के क्रम को रोकना संभव हो सकता है जो स्मृति हानि और संज्ञानात्मक गिरावट का कारण बनता है, जो APOE4 जीन के प्रभावों से मस्तिष्क की रक्षा करने के लिए एक नई रणनीति प्रदान करता है।
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