Human iPSC models reveal APOE4-induced microglial remodeling and extracellular vesicle dysregulation in AD pathogenesis
这项研究利用 CRISPR 工程化的人类 iPSC 衍生小胶质细胞揭示了 APOE4 等位基因通过诱导小胶质细胞中由 NF-κB 介导的炎症重构来驱动阿尔茨海默病中的神经退行性变，进而导致释放富含蛋白酶体组分的细胞外囊泡，从而破坏神经元蛋白质稳态并加剧 tau 病理。
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阿尔茨海默病是一种缓慢侵蚀记忆和思维能力的疾病，但几十年来，科学家们一直难以理解为什么有些人会患病而其他人却不会。一个重要的线索在于一个被称为 APOE 的基因，它有不同的版本，即等位基因。其中一个版本被称为 APOE4，是已知导致晚发型阿尔茨海默病最强的遗传风险因素。虽然研究人员早已知道携带这一版本会增加风险，但其破坏大脑的具体机制一直是一个谜。大脑依赖被称为小胶质细胞的微小免疫细胞来充当其“维护人员”，负责清除有毒碎片并保持环境健康。当这些细胞发生功能障碍时，大脑脆弱的平衡就会被打破，导致神经细胞死亡。了解 APOE4 版本究竟是如何具体破坏这些“维护人员”的，对于寻找在疾病造成不可逆转的伤害之前阻止其发生的方法至关重要。
现在，一支研究团队通过在实验室培养皿中培育人类脑细胞，观察 APOE4 基因如何改变它们的行为，从而揭开了这一谜团的层层面纱。利用先进的基因编辑工具，他们创建了两组完全相同的、仅在是否携带 APOE3 版本（常见且通常安全）或 APOO E4 版本（带有风险）方面存在差异的人类干细胞。他们引导这些细胞发育成为小胶质细胞，然后将它们暴露于淀粉样蛋白-β（一种在阿尔茨海默病患者大脑中形成的粘性蛋白质斑块）中。通过对比这两组细胞，科学家们发现 APOE4 小胶质细胞不仅未能清理垃圾，还主动改变了其内部化学性质，使大脑变得更加脆弱。具体而言，APOE4 细胞在处理遗传指令和清除废物方面的能力显示出严重的压力迹象，同时又放大了可能伤害附近神经细胞的炎症信号。
研究表明，当这些 APOE4 小胶质细胞遇到有毒蛋白质团块时，与它们的 APOE3 对手相比，它们吞噬和消化这些团块的效率变得更低。这些 APOE4 细胞并没有仅仅是在清理混乱，而是开始释放大量的微小气泡，即细胞外囊泡，它们充当细胞间的信使。这些气泡不仅仅是空载的载体；它们包裹着与细胞废物处理系统——蛋白酶体相关的特定蛋白质。在健康的大脑中，蛋白酶体会分解受损的蛋白质，但在这种情况下，APOE4 小胶质细胞将这些组件装入气泡并将其发送出去。当研究人员将这些气泡引入健康的神经元时，神经元吸收了它们。这种转移导致神经元自身的废物处理系统减速，进而导致有毒蛋白质的堆积以及神经细胞死亡率的显著增加。
这项发现之所以特别重要，是因为研究人员能够将这一系列事件追溯到一条特定的信号通路。他们发现，APOE4 小胶质细胞是由一个被称为 NF-κB 的过度活跃的炎症开关所驱动的。当科学家使用药物调低 APOE4 细胞中的这个开关时，这些细胞便停止将有害的废物处理蛋白打包进气泡中。因此，接收到这些改良气泡的神经元保持得更加健康，其废物处理系统功能正常，电活动也保持稳定。这表明，损伤并非不可避免，而是由免疫细胞内一个特定的、可调节的过程所驱动的。研究结果表明，APPO E4 基因不仅是被动地增加风险，而是主动重编程了大脑的免疫系统，使其发出破坏其本应保护的细胞的毒性信号。
研究人员通过使用人类脑组织的三维模型证实了这些结果，在这些模型中，小胶质细胞能够在模拟真实大脑的结构中迁移并与神经元相互作用。在这些复杂的环境中，APOE4 小胶质细胞再次表现出高度的炎症活动，并导致神经元积累了一种与阿尔茨海默病患者体内出现的缠结相关的 tau 蛋白。研究并未发现 APOE4 细胞仅仅是未能履行职责，而是它们正在进行一种有害的沟通方式。通过识别出 NF-κB 通路控制着这些有毒气泡的释放，该研究为未来的治疗指明了一个潜在目标。如果医生能找到一种方法来平息大脑免疫细胞中这种特定的炎症信号，或许就能阻止导致记忆丧失和认知下降的连锁破坏过程，从而为保护大脑免受 APOE4 基因影响提供一种新策略。
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