Siglec–15 promotes a feed-forward loop between TNBC cells and macrophages via the NF- κB/DcR3/CCL18/STAT3 axis
यह अध्ययन प्रकट करता है कि सिग्लेक-15 (Siglec-15), NF-κB/DcR3 मार्ग को सक्रिय करके M2-जैसे मैक्रोफेज ध्रुवीकरण और CCL18 स्राव को प्रेरित करने के लिए एक फीड-फॉरवर्ड लूप को संचालित करता है, जो बदले में STAT3 फॉस्फोरिलीकरण के माध्यम से सिग्लेक-15 की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है और आगे ट्यूमर की प्रगति को बढ़ावा देता है।
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ब्रेस्ट कैंसर एक जटिल बीमारी है, लेकिन इसका एक सबसे आक्रामक रूप, जिसे ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर के रूप में जाना जाता है, डॉक्टरों के लिए एक विशेष रूप से कठिन चुनौती पेश करता है। अन्य प्रकारों के विपरीत, इस रूप में विशिष्ट रिसेप्टर्स की कमी होती है जो आमतौर पर लक्षित उपचारों (targeted treatments) की अनुमति देते हैं, जिससे रोगियों के पास विकल्प कम और बीमारी के वापस आने का जोखिम अधिक हो जाता है। यह समझने के लिए कि यह कैंसर इतना खतरनाक क्यों है, वैज्ञानिक केवल ट्यूमर कोशिकाओं को ही नहीं देखते, बल्कि उनके आसपास के वातावरण को भी देखते हैं। यह वातावरण, जिसे अक्सर ट्यूमर माइक्रोएनवायरनमेंट कहा जाता है, विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं से भरा एक हलचल भरा पड़ोस है, जिसमें मैक्रोफेज (macrophages) नामक प्रतिरक्षा कोशिकाएं (immune cells) शामिल हैं। सामान्यतः, ये प्रतिरक्षा कोशिकाएं शरीर के सुरक्षा गार्डों की तरह कार्य करती हैं, जो हमलावरों का शिकार करती हैं। हालांकि, ट्यूमर की उपस्थिति में, इन गार्डों को धोखा देकर अपनी ओर करने के लिए बहकाया जा सकता है, जिससे वे कैंसर की वृद्धि में मदद करने वाले सहायक बन जाते हैं। कुछ कैंसर कोशिकाओं की सतह पर पाया जाने वाला एक विशिष्ट प्रोटीन, जिसे सिग्लेक-15 (Siglec-15) कहा जाता है, हाल ही में इस धोखे में एक प्रमुख खिलाड़ी के रूप में पहचाना गया है, लेकिन यह वास्तव में प्रतिरक्षा प्रणाली को हेरफेर करके ट्यूमर की सहायता कैसे करता है, यह एक रहस्य बना हुआ था।
किंगदाओ विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब कैंसर कोशिकाओं और उनके द्वारा भर्ती की गई प्रतिरक्षा कोशिकाओं के बीच गुप्त संचार लाइनों का मानचित्र तैयार किया है। रोगियों के ऊतक नमूनों (tissue samples) का अध्ययन करके और प्रयोगशाला में प्रयोगों की एक श्रृंखला चलाकर, उन्होंने खोजा कि उच्च स्तर के सिग्लेक-15 वाली ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर कोशिकाएं केवल निष्क्रिय रूप से नहीं बैठी रहती हैं; वे सक्रिय रूप से संकेतों को भेजती हैं जो पास की प्रतिरक्षा कोशिकाओं को पुनर्गठित (reprogram) करते हैं। विशेष रूप से, कैंसर कोशिकाएं सिग्लेक-15 का उपयोग तटस्थ प्रतिरक्षा कोशिकाओं को एक हानिकारक प्रकार में बदलने के लिए करती हैं जो ट्यूमर का समर्थन करती हैं। यह प्रक्रिया एकतरफा रास्ता नहीं है। एक बार जब ये प्रतिरक्षा कोशिकाएं परिवर्तित हो जाती हैं, तो वे अपने स्वयं के रासायनिक संकेत जारी करती हैं जो वापस कैंसर कोशिकाओं तक पहुँचते हैं, उन्हें और अधिक सिग्लेक-15 प्रोटीन बनाने का निर्देश देते हैं। यह एक स्व-सुदृढ़ीकरण चक्र (self-reinforcing cycle) बनाता है, एक ऐसा लूप जहाँ कैंसर और उसके प्रतिरक्षा सहायक लगातार एक-दूसरे की शक्ति को बढ़ाते हैं, जिससे ट्यूमर अधिक आक्रामक और रोकने में कठिन हो जाता है।
इस तंत्र को उजागर करने के लिए, शोधकर्ताओं ने हजारों रोगियों के विशाल आनुवंशिक डेटा का परीक्षण करके शुरुआत की। उन्होंने लाखों व्यक्तिगत कोशिकाओं को छाँटने के लिए उन्नत कंप्यूटर उपकरणों का उपयोग किया, ताकि उन पैटर्न की पहचान की जा सके जो सबसे खतरनाक ट्यूमर कोशिकाओं को बाकी अन्य से अलग करते हैं। उन्होंने एक विशिष्ट समूह की पहचान की जो खराब उत्तरजीविता दर (survival rates) से जुड़ा था। जब उन्होंने देखा कि ये कोशिकाएं क्या कर रही थीं, तो उन्होंने पाया कि वे ट्यूमर के पड़ोस में प्रतिरक्षा कोशिकाओं के साथ भारी रूप से परस्पर क्रिया (interacting) कर रही थीं। शोधकर्ताओं ने इस परस्पर क्रिया को प्रयोगशाला में देखने के लिए आगे बढ़ाया। उन्होंने डिशों में मानव कैंसर कोशिकाओं को उगाया और उन्हें प्रतिरक्षा कोशिकाओं के साथ मिलाया। जब कैंसर कोशिकाओं को उच्च स्तर के सिग्लेक-15 के साथ इंजीनियर किया गया, तो पास की प्रतिरक्षा कोशिकाओं के व्यवहार में बदलाव आया। उन्होंने रक्षक के रूप में कार्य करना बंद कर दिया और इसके बजाय एक विशिष्ट प्रकार में बदल गईं जो ट्यूमर को बढ़ने में मदद करने के लिए जाना जाता है। इन परिवर्तित कोशिकाओं ने CCL18 नामक एक रासायनिक संदेशवाहक का उत्पादन करना शुरू कर दिया, जो अधिक प्रतिरक्षा कोशिकाओं को क्षेत्र की ओर आकर्षित करने और उन्हें वहां रुकने के लिए प्रोत्साहित करने के लिए जाना जाता है।
शोध ने यह पता लगाने के लिए गहराई से अध्ययन किया कि कैंसर कोशिकाएं इन निर्देशों को ठीक से कैसे भेज रही थीं। शोधकर्ताओं ने सिग्लेक-15 से भरपूर कैंसर कोशिकाओं द्वारा स्रावित प्रोटीनों का विश्लेषण किया और एक विशिष्ट अणु पाया जिसे DcR3 कहा जाता है। यह अणु एक संकेत के रूप में कार्य करता है जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं को बदलने के लिए ट्रिगर करता है। आगे की जांच से पता चला कि कैंसर कोशिकाएं एक विशिष्ट आंतरिक मार्ग (internal pathway) को सक्रिय करके DcR3 का उत्पादन करती हैं, जो कोशिकाओं के भीतर रासायनिक प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला है जो इस प्रोटीन को बनाने के लिए आवश्यक जीन को चालू करती है। जब शोधकर्ताओं ने इस मार्ग को अवरुद्ध किया, तो कैंसर कोशिकाओं ने DcR3 का उत्पादन करना बंद कर दिया, और प्रतिरक्षा कोशिकाएं अब हानिकारक रूप में नहीं बदलीं। इसने पुष्टि की कि कैंसर कोशिकाएं अपने परिवेश को नियंत्रित करने के लिए इस विशिष्ट आंतरिक स्विच पर निर्भर करती हैं।
कहानी यहीं समाप्त नहीं होती है, क्योंकि प्रतिरक्षा कोशिकाओं की प्रतिक्रिया इस लूप को पूरा करती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि हानिकारक प्रतिरक्षा कोशिकाएं, जो अब CCL18 का उत्पादन कर रही हैं, इस रसायन को वापस कैंसर कोशिकाओं की ओर भेजती हैं। वहां, यह कैंसर कोशिकाओं में एक अलग आंतरिक स्विच को सक्रिय करता है, जो उन्हें और अधिक सिग्लेक-15 बनाने का निर्देश देता है। इसका मतलब है कि कैंसर कोशिकाएं न केवल शुरुआत करने वाली हैं; वे संकेतों की प्राप्तकर्ता भी हैं। कैंसर कोशिकाओं में जितना अधिक सिग्लेक-15 होगा, वे उतनी ही अधिक प्रतिरक्षा कोशिकाओं को परिवर्तित कर सकेंगी, जो बदले में अधिक CCL18 का उत्पादन करेंगी, जो कैंसर कोशिकाओं को और अधिक सिग्लेक-15 बनाने के लिए कहेगा। यह आपसी सुदृढ़ीकरण का एक निरंतर चक्र है। शोधकर्ताओं ने इसे चूहों में परखा, यह दिखाते हुए कि जब कैंसर कोशिकाओं में उच्च स्तर का सिग्लेक-15 था, तो ट्यूमर बड़े और तेजी से बढ़े। हालांकि, जब उन्होंने DcR3 के उत्पादन या शामिल आंतरिक मार्गों को रोककर इस चक्र को बाधित किया, तो ट्यूमर उतनी आक्रामकता से नहीं बढ़े।
यह खोज इस बात की स्पष्ट तस्वीर प्रदान करती है कि कैसे एक विशिष्ट प्रोटीन एक कठिन कैंसर की प्रगति को संचालित कर सकता है। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि सिग्लेक-15 केवल बीमारी का एक मार्कर नहीं है बल्कि एक सक्रिय चालक (driver) है जो ट्यूमर और प्रतिरक्षा प्रणाली के बीच एक फीडबैक लूप बनाता है। इस घटनाओं की श्रृंखला को समझकर, कैंसर कोशिका द्वारा भेजे गए प्रारंभिक संकेत से लेकर प्रतिरक्षा कोशिका से प्राप्त संकेत तक, वैज्ञानिकों के पास अब ट्यूमर की रक्षा प्रणाली का अधिक विस्तृत मानचित्र है। हालांकि यह कार्य तत्काल उपचार प्रदान नहीं करता है, लेकिन यह चक्र के उन विशिष्ट बिंदुओं को रेखांकित करता है जहाँ भविष्य के उपचार हस्तक्षेप कर सकते हैं। यदि डॉक्टर इस लूप को तोड़ने का कोई तरीका खोज लेते हैं, शायद DcR3 के उत्पादन को रोककर या वापसी संकेत को ब्लॉक करके, तो वे शायद ट्यूमर को अपने सहायकों की अपनी सेना को भर्ती करने से रोकने में सक्षम हो सकते हैं, जिससे कैंसर शरीर की प्राकृतिक रक्षा प्रणालियों या अन्य उपचारों के प्रति अधिक संवेदनशील हो जाएगा।
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