Siglec–15 promotes a feed-forward loop between TNBC cells and macrophages via the NF- κB/DcR3/CCL18/STAT3 axis
这项研究揭示了 Siglec-15 如何通过激活 NF-κB/DcR3 通路来诱导 M2 型巨噬细胞极化和 CCL18 分泌，进而通过 STAT3 磷酸化增强 Siglec-15 的表达，从而进一步促进三阴性乳腺癌中正反馈循环的形成并推动肿瘤进展。
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乳腺癌是一种复杂的疾病，但其中一种被称为三阴性乳腺癌的最具侵袭性的类型，给医生带来了特别艰巨的挑战。与其他类型不同，这种形式缺乏通常允许靶向治疗的特定受体，导致患者的选择较少，且疾病复发的风险较高。为了理解为什么这种癌症如此危险，科学家们将目光投向了肿瘤细胞本身之外的环境。这个环境通常被称为肿瘤微环境，是一个繁忙的“社区”，充满了各种类型的细胞，包括被称为巨噬细胞的免疫细胞。通常情况下，这些免疫细胞充当身体的“保安”，搜寻入侵者。然而，在肿瘤存在的情况下，这些保安会被诱骗“倒戈”，变成协助癌症生长并帮助其扩散的“帮凶”。最近，研究人员在一些癌细胞表面发现了一种名为 Siglec-15 的特定蛋白质，它被确定是这种欺骗行为的关键参与者，但它究竟是如何操纵免疫系统以协助肿瘤的，一直是一个谜。
青岛大学的一个研究小组现在绘制出了这些癌细胞与它们招募的免疫细胞之间秘密通信线路的图谱。通过研究患者的组织样本并在实验室进行一系列实验，他们发现，具有高水平 Siglec-15 的三阴性乳腺癌细胞并不仅仅是被动地坐着；它们会主动发出信号，重编程附近的免疫细胞。具体而言，癌细胞利用 Siglec-15 将中性的免疫细胞转化为一种支持肿瘤生长的有害类型。这个过程并非单行道。一旦这些免疫细胞被转化，它们就会释放出自己的化学信号传回癌细胞，告诉它们生产更多的 Siglec-15 蛋白质。这创造了一个自我强化的循环，一个癌症与其免疫帮手不断互相提升自身力量的闭环，使得肿瘤更具侵略性且更难被阻止。
为了揭示这一机制，研究人员首先检查了来自数千名患者的海量遗传数据。他们使用先进的计算机工具对数百万个单独的细胞进行分类，寻找能够将最危险的肿瘤细胞与其余细胞区分开来的模式。他们识别出一组与生存率较低相关的特定癌细胞。当他们仔细观察这些细胞的行为时，发现它们正与肿瘤环境中的免疫细胞进行着频繁的相互作用。随后，研究人员在实验室中观察这种相互作用的实际过程。他们在培养皿中培养人类癌细胞，并将其与免疫细胞混合。当经过基因工程改造、具有高水平 Siglec-15 的癌细胞存在时，附近的免疫细胞改变了行为。它们不再扮演防御者的角色，而是转化为一种已知会帮助肿瘤生长的特定类型。这些转化的细胞开始产生一种名为 CCL18 的化学信使，这种物质已知可以吸引更多免疫细胞进入该区域并鼓励它们留下来。
研究进一步深入探讨了癌细胞是如何发送这些指令的。研究人员分析了分泌 Siglec-15 富集的癌细胞所分泌的蛋白质，发现了一种名为 DcR3 的特定分子。该分子作为一个信号，触发了免疫细胞的转变。进一步的研究表明，癌细胞通过激活一条特定的内部通路（即细胞内的一条化学反应链，用于开启合成该蛋白质所需的基因）来产生 DcR3。当研究人员阻断这条通路时，癌细胞停止了 DcR3 的产生，免疫细胞也不再转变为那种有害的形态。这证实了癌细胞依赖这一特定的内部开关来操纵其周围环境。
故事并未到此结束，因为这个循环是通过免疫细胞的反应来完成的。研究人员发现，这些产生 CCL18 的有害免疫细胞会将这种化学物质传回癌细胞。在那里，它激活了癌细胞中另一个不同的内部开关，指令它们制造更多的 Siglec-15。这意味着癌细胞不仅是发起者，也是信号的接收者。癌细胞拥有的 Siglec-15 越多，它们转化免疫细胞的能力就越强，进而产生更多的 CCL18，从而告诉癌细胞制造更多的 Siglec-15。这是一个持续的相互强化循环。研究人员在小鼠身上进行了测试，结果显示，当癌细胞具有高水平 Siglec-15 时，肿瘤生长得更大、更快。然而，当他们通过阻断 DcR3 的产生或相关的内部通路来中断这一循环时，肿瘤的生长变得不再那么激进。
这一发现为特定蛋白质如何驱动复杂癌症的进展提供了清晰的图景。研究人员证明了 Siglec-15 不仅仅是疾病的一个标志，还是一个积极的驱动因素，它在肿瘤与免疫系统之间创造了一个反馈回路。通过了解这一特定的事件链——从癌细胞发出的初始信号到免疫细胞返回的信号——科学家们现在拥有了更详细的肿瘤防御图谱。虽然这项工作目前尚未提供即时的治愈方法，但它强调了未来治疗方案可以介入的特定环节。如果医生能找到打破这个循环的方法，例如通过停止 DcR3 的产生或阻断返回信号，他们或许就能阻止肿瘤招募自己的“帮手军团”，从而使癌症在面对身体天然防御机制或其他疗法时变得更加脆弱。
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