Chromatin-associated intronic RNAs from long genes form introsomes that shape nuclear architecture in neuronal cells
यह अध्ययन प्रकट करता है कि न्यूरोनल विभेदन (neuronal differentiation) के दौरान, असाधारण रूप से लंबे जीन निरंतर रहने वाले इंट्रोनिक आरएनए (intronic RNAs) उत्पन्न करते हैं जिन्हें TIRs कहा जाता है, जो 3D जीनोम आर्किटेक्चर को व्यवस्थित करने और न्यूरोनल जीन अभिव्यक्ति को सह-विनियमित करने के लिए परमाणु "इंट्रोसोम" (introsome) स्कैफोल्ड्स बनाते हैं, जो संभावित रूप से इस अद्वितीय तंत्र को न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों की रोगजनन (pathogenesis) से जोड़ता है।
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प्रत्येक कोशिका के केंद्रक (न्यूक्लियस) के भीतर, डीएनए जो हमारे आनुवंशिक निर्देशों को वहन करता है, कोई ढीला उलझा हुआ गुच्छा नहीं है, बल्कि एक अत्यधिक संगठित संरचना है, जो एक त्रि-आयामी आकार में मुड़ी और पैक की गई है। यह स्थानिक व्यवस्था अत्यंत महत्वपूर्ण है क्योंकि यह निर्धारित करती है कि कौन से जीन सक्रिय (ऑन) या निष्क्रिय (ऑफ) होते हैं, जो कोशिका की गतिविधियों के लिए एक भौतिक स्विचबोर्ड की तरह कार्य करता है। विकसित होते मस्तिष्क में, यह संगठन एक बड़े परिवर्तन से गुजरता है जब स्टेम कोशिकाएं परिपक्व होकर विशिष्ट न्यूरॉन्स में बदल जाती हैं। दशकों से, वैज्ञानिक जानते हैं कि न्यूरॉन्स इस मामले में अद्वितीय हैं कि वे असामान्य रूप संख्या में बहुत लंबे जीनों को व्यक्त करते हैं, जिनमें से कुछ डीएनए कोड के दस लाख से अधिक अक्षरों तक फैले होते हैं। ये जीन मस्तिष्क के कार्य के लिए आवश्यक हैं, फिर भी उनका विशाल आकार एक पहेली पेश करता है: विकास (इवोल्यूशन) ने इतने विशाल, ऊर्जा-गहन संरचनाओं का पक्ष क्यों लिया होगा, और कोशिका बिना उलझे उन्हें कैसे पढ़ पाती है?
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस रहस्य को सुलझाने में मदद करने वाला एक आश्चर्यजनक तंत्र खोज निकाला है। प्रयोगशाला में मानव स्टेम कोशिकाओं को न्यूरॉन्स में बदलने की प्रक्रिया का अध्ययन करते हुए, वैज्ञानिकों ने आरएनए (RNA) अणुओं और डीएनए (DNA) के बीच भौतिक अंतःक्रियाओं का मानचित्रण किया। उन्होंने पाया कि इस परिपक्वता प्रक्रिया के दौरान, कोशिका इन विशाल जीनों के भीतर के लंबे, गैर-कोडिंग खंडों से बड़ी मात्रा में आरएनए का उत्पादन करना शुरू कर देती है। इन आरएनए स्ट्रैंड्स को तुरंत तोड़ा नहीं जाता या प्रोटीन बनाने के लिए केंद्रक से बाहर नहीं भेजा जाता, बल्कि वे केंद्रक के भीतर ही जमा हो जाते हैं। वे पूरे परमाणु स्थान में फैले हुए एक विस्तृत, जाल जैसी संरचना का निर्माण करते हैं, जो जीनोम के दूरस्थ हिस्सों को भौतिक रूप से जोड़ता है। शोधकर्ता इस नव-पहचानी गई संरचना को "इंट्रोस्कोप" (introscope) कहते हैं।
यह अध्ययन उन्नत इमेजिंग और अनुक्रमण (सीक्वेंसिंग) तकनीकों के उपयोग से स्टेम कोशिकाओं से न्यूरॉन्स में होने वाले संक्रमण को देखते हुए शुरू हुआ। प्रारंभिक स्टेम सेल चरण में, लंबे जीन काफी हद तक शांत थे और केंद्रक के किनारों पर दबे हुए थे। जैसे ही कोशिकाएं विभेदित (डिफरेंशिएट) होने लगीं, ये जीन सक्रिय हो गए। शोधकर्ताओं ने पाया कि इन विशाल जीनों के आंतरिक खंडों से ट्रांसक्राइब किया गया आरएनए गायब नहीं हुआ। इसके बजाय, वे वहीं टिके रहे, और अपने स्रोत जीनों के चारों ओर बड़े, बादल जैसे समूहों का निर्माण किया। ये बादल अलग-थलग नहीं थे; वे जीनोम के अन्य हिस्सों को छूने के लिए फैल गए, जिससे विभिन्न गुणसूत्रों (क्रोमोसोम) को जोड़ने वाला एक मचान (स्कैफोल्ड) बन गया। यह नेटवर्क ज्ञात अन्य परमाणु संरचनाओं, जैसे कि सघन हब जहाँ आरएनए प्रसंस्करण आमतौर पर होता है, से भिन्न है, और यह विशेष रूप से न्यूरोनल वंश (लीनिएज) की एक विशेषता प्रतीत होता है।
यह खोज विशेष रूप से इसलिए महत्वपूर्ण है क्योंकि यह घटना का पैमाना और विशिष्टता असाधारण है। शोधकर्ताओं ने दर्जनों ऐसे लंबे जीनों की पहचान की, जो औसतन डीएनए के लगभग 750,000 अक्षरों तक फैले हुए हैं, जो एक विशिष्ट जीन की लंबाई से कहीं अधिक है। उनके आंतरिक खंडों से उत्पन्न आरएनए, जिसे उन्होंने "ट्रांस-कॉन्टैक्टिंग इंट्रोनिक आरएनए" (trans-contacting intronic RNAs) कहा, पाया गया कि वे जीनोम के सैकड़ों अलग-अलग स्थानों को छूते हैं। ये संपर्क बिंदु, या "टीआईआर-कॉन्टैक्टेड क्षेत्र" (TIR-contacted regions), यादृच्छिक नहीं थे। वे उन छोटे जीनों से समृद्ध थे जो न्यूरॉन्स में भी सक्रिय हैं और मस्तिष्क के कार्य के लिए महत्वपूर्ण हैं। डेटा बताता है कि लंबे आरएनए स्ट्रैंड्स एक भौतिक मचान के रूप में कार्य करते हैं, जो इन दूरस्थ, छोटे जीनों को उनके स्रोत वाले लंबे जीनों के निकट लाते हैं। यह व्यवस्था केंद्रक के भीतर एक अत्यधिक जुड़ा हुआ पड़ोस बनाती है, जो संभावित रूप से कोशिका को कई जीनों की गतिविधि को एक साथ समन्वित करने की अनुमति देती है।
शोधकर्ताओं ने इस परमाणु जाल की संरचना का भी पता लगाया। उन्होंने पाया कि ये आरएनए स्ट्रैंड केंद्रक के एक विशिष्ट अंश में समृद्ध हैं जो अघुलनशील है और संरचनात्मक प्रोटीन से भरपूर है, जो एक स्थिर, संरचनात्मक ढांचे के विचार का समर्थन करता है। यह ढांचा स्थिर नहीं है; इसका निरंतर नवीनीकरण किया जाता है। जैसे-जैसे लंबे जीन ट्रांसक्राइब होते रहते हैं, नेटवर्क में नया आरएनए जुड़ता जाता है, जबकि पुराने स्ट्रैंड्स का क्षरण होता है, जिससे एक गतिशील, स्वयं-पुनर्जीवित होने वाला मचान बनता है। यह प्रक्रिया कोशिका की पहचान से मजबूती से जुड़ी हुई प्रतीत होती है, क्योंकि यह नेटवर्क न्यूरॉन्स में सबसे प्रमुख है और अन्य कोशिका प्रकारों में काफी हद तक अनुपस्थित है।
इस खोज के निहितार्थ मस्तिष्क विकारों के बारे में हमारी समझ तक विस्तृत हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि आरएनए मचान बनाने वाले लंबे जीन उन आनुवंशिक वेरिएंट्स से अत्यधिक समृद्ध हैं जो न्यूरोडेवलपमेंटल स्थितियों जैसे कि ऑटिज्म, सिज़ोफ्रेनिया और बौद्धिक अक्षमता से जुड़े हैं। इसके अलावा, उन्होंने पाया कि व्यक्तिगत कोशिकाओं के भीतर लंबे जीनों और उनके द्वारा संपर्क किए जाने वाले छोटे जीनों की अभिव्यक्ति (एक्सप्रेशन) एक साथ ऊपर और नीचे जाती है। यह सह-परिवर्तन (co-variation) सुझाव देता है कि आरएनए मचान केवल एक निष्क्रिय उपोत्पाद नहीं है, बल्कि एक सक्रिय नियामक है जो स्वस्थ मस्तिष्क के लिए आवश्यक जीनों की समन्वित अभिव्यक्ति को बनाए रखने में मदद करता है। यदि इस नाजुक नेटवर्क को बाधित किया जाता है, शायद लंबे जीनों में उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) या उनसे बंधने वाले प्रोटीन के कारण, तो न्यूरोनल जीनोम का संपूर्ण वास्तुशिल्प संगठन लड़खड़ा सकता है, जिससे संभावित रूप से रोग हो सकते हैं।
यह कार्य कोशिका केंद्रक के प्रति हमारे दृष्टिकोण को पुनर्परिभाषित करता है, यह सुझाव देते हुए कि एक जीन को पढ़ने की क्रिया केवल एक संदेश उत्पन्न करने तक सीमित नहीं है; यह उस वातावरण का निर्माण भी कर सकती है जिसमें भविष्य के संदेश पढ़े जाएंगे। न्यूरॉन्स में, असाधारण रूप से लंबे जीनों का ट्रांसक्रिप्शन एक विशाल, आंतरिक आरएनए संरचना उत्पन्न करता है जो जीनोम के परिदृश्य को नया आकार देता है, और जीनोम को मस्तिष्क की जटिल आवश्यकताओं के अनुरूप एक कार्यात्मक वास्तुकला में व्यवस्थित करता है। हालांकि यह अभी पूरी तरह से मानचित्रित किया जाना बाकी है कि ये आरएनए स्ट्रैंड्स डीएनए से कैसे बंधते हैं, लेकिन साक्ष्य एक नए जैविक नियमन की ओर संकेत करते हैं जहाँ आरएनए अणुओं की भौतिक उपस्थिति जीनोम को एक साथ रखने में मदद करती है, यह सुनिश्चित करती है कि सही जीन सही समय पर व्यक्त हों।
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