Chromatin-associated intronic RNAs from long genes form introsomes that shape nuclear architecture in neuronal cells
这项研究揭示了在神经元分化过程中，极长的基因会产生被称为 TIRs 的持久性内含子 RNA，这些 RNA 形成了核内的“内含体”（introsome）支架，用以组织三维基因组架构并协同调节神经元基因表达，从而可能将这一独特机制与神经发育障碍的发病机制联系起来。
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在每个细胞的细胞核内，携带我们遗传指令的 DNA 并非松散的乱团，而是一个高度组织化的结构，被折叠并包装成三维形状。这种空间排列至关重要，因为它决定了哪些基因被开启或关闭，就像是细胞活动的物理开关。在发育中的大脑中，随着干细胞成熟为特化的神经元，这种组织结构会经历一场巨大的转变。几十年来，科学家们已知神经元的独特之处在于它们表达数量异常之多且长度极长的基因，其中一些基因的 DNA 代码甚至超过一百万个字母。这些基因对大脑功能至关重要，然而它们的庞大体积也提出了一个谜题：为什么进化会青睐如此巨大、耗能的结构，以及细胞如何在不发生缠结的情况下读取它们？
一支研究团队现在发现了一个有助于解开这一谜团的惊人机制。通过研究实验室培养皿中向神经元分化的各类人类干细胞，科学家们绘制了 RNA 分子与 DNA 之间的物理相互作用图谱。他们发现，在这一成熟过程中，细胞开始从这些巨型基因内部的长非编码区域产生大量的 RNA。这些 RNA 链并没有立即被分解或运出细胞核去合成蛋白质，而是积聚在细胞核内。它们形成了一个蔓延的、网状的网络，横跨整个核空间，将基因组中遥远的各个部分物理性地连接在一起。研究人员将这种新发现的结构称为“内观镜”（introscope）。
这项研究始于利用一系列先进的成像和测序技术观察从干细胞到神经元的转变过程。在早期的干细胞阶段，这些长基因大多处于沉默状态，并蜷缩在细胞核的边缘。随着细胞开始分化，这些基因被激活了。研究人员发现，从这些基因内部长段落转录出的 RNA 并没有消失。相反，它们停留了下来，在它们的来源基因周围形成了巨大的、云雾状的簇集。这些云团并非孤立存在；它们向外扩散，触及基因组的其他部分，创造了一个桥接不同染色体的支架。这种网络不同于其他已知的核结构（例如通常进行 RNA 处理的致密枢纽），它似乎是神经谱系所特有的特征。
这项发现之所以特别显著，在于其现象的规模和特异性。研究人员识别出了数十个这样的长基因，它们的平均长度约为 75 万个 DNA 字母，这一长度远超典型基因。从这些基因内部区域转录出的 RNA（研究人员称之为“反式接触内含子 RNA”）被发现可以触及基因组中数百个不同的位置。这些接触点，或称“TIR 接触区域”，并非随机分布。它们富集了同样在神经元中活跃且对大脑功能至关重要的短基因。数据表明，长 RNA 链充当了一个物理支架，将这些遥远的短基因带到与产生它们的长基因近距离接触的位置。这种安排在细胞核内创造了一个高度连接的“邻里社区”，可能允许细胞同时协调许多基因的活动。
研究人员还探索了这个核网络的组成成分。他们发现，这些 RNA 链富集在细胞核中一个已知不溶且富含结构蛋白的特定部分，这进一步支持了它们形成稳定结构框架的观点。这个框架并非静态的，而是不断更新的。随着长基因持续转录，新的 RNA 被添加到网络中，而旧的链条则会被降解，从而创造出一个动态的、自我补充的支架。这一过程似乎与细胞的身份紧密相关，因为该网络在神经元中最显著，而在其他类型的细胞中则基本不存在。
这项发现的影响延伸到了我们对大脑疾病的理解。研究人员发现，产生这些 RNA 支架的长基因不成比例地富集了与自闭症、精神分裂症和智力障碍等神经发育疾病相关的遗传变异。此外，他们发现长基因与它们所接触的短基因的表达在单个细胞内往往呈现同步上升或下降的趋势。这种协同变化表明，RNA 支架不仅仅是一个被动的副产物，而是一个主动的调节因子，有助于维持健康大脑所需的基因协调表达。如果这个精细的网络遭到破坏——或许是因为长基因中的突变或与其结合的蛋白质发生异常——神经元基因组的整个建筑组织可能会崩溃，从而可能导致疾病。
这项工作重新定义了我们对细胞核的看法，它表明阅读基因的行为不仅仅是产生一条信息，还可以构建出未来信息被读取时所处的环境。在神经元中，异常长基因的转录产生了一个巨大的内部 RNA 结构，重塑了核景观，将基因组组织成一个适应大脑复杂需求的函数架构。虽然这些 RNA 链如何与 DNA 结合的精确分子细节仍有待完整绘制，但证据指向了一个新的生物学调节层面：即 RNA 分子的物理存在有助于维持基因组的完整性，确保在正确的时间表达正确的基因。
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