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Questo studio dimostra che lo screening ultra-ad alto rendimento tramite FADS di dehalogenasi con substrati ingombranti permette di identificare mutazioni distali che modulano la dinamica conformazionale e l'accesso al substrato, rivelando meccanismi di adattamento enzimatico difficili da prevedere con la progettazione razionale.
Gli autori hanno sviluppato reagenti ossidanti enantiomerici per mappare la modificazione stereospecifica della metionina nei proteomi, rivelando come l'ossidazione chirale di singoli residui possa regolare allostericamente la funzione proteica e amplificare modifiche post-traduzionali in modelli di stress ossidativo.
Questo studio presenta un modello strutturale integrativo del complesso HDAC2:MIER1:MHAP1, combinando dati di crosslinking sperimentale con tecniche computazionali per caratterizzare le regioni intrinsecamente disordinate che guidano l'assemblaggio del complesso, superando le limitazioni dei metodi di modellazione basati esclusivamente su AlphaFold.
Lo studio dimostra che modifiche chimiche alle posizioni R1 e R3 del composto PF74 generano nuovi antivirali anti-capside dell'HIV-1 con maggiore potenza, stabilità e affinità di legame rispetto al capside selvatico, fornendo preziose indicazioni per la progettazione di futuri farmaci clinici.
Utilizzando simulazioni di dinamica molecolare all-atomica, questo studio confronta i domini di riconoscimento dei carboidrati di DC-SIGN e MRC1 per elucidare i meccanismi di legame del mannosio e guidare la progettazione di ligandi terapeutici selettivi per il retinoblastoma.
Questo studio presenta una strategia di ingegneria enzimatica multi-obiettivo che ha portato alla progettazione di Brnoteplase, una nuova proteasi trombolitica con selettività per il fibrina, resistenza agli inibitori e capacità di penetrazione nel coagulo superiori, garantendo un'efficacia terapeutica potenziata e minori rischi emorragici rispetto alle varianti attualmente in uso.
Lo studio identifica un nuovo motivo proteico (DIP-box) che lega FANCD2 a fattori di riparazione del DNA, modificazione degli istoni ed elaborazione dell'RNA, rivelando come questa proteina agisca come un hub strutturale centrale per coordinare la risposta ai danni del DNA.
Lo studio dimostra che la degradazione indipendente delle forcelle di replicazione disaccoppiate da parte dell'esonucleasi EXO1, che agisce specificamente sulle estremità 5' del filamento ritardato, è essenziale per attivare il checkpoint ATR e limitare la progressione della forcella, mantenendo le estremità 3' del filamento guida stabili.
Questo studio utilizza la microscopia crioelettronica per rivelare come l'inibitore PAH si lega a una cavità idrofobica del recettore PTCH1, bloccando il suo meccanismo di efflusso dei farmaci e fornendo una base strutturale per lo sviluppo di nuovi agenti terapeutici contro la chemioresistenza nel cancro.
Questo studio rivela come le dinamiche strutturali tra Argonaute-2 e CK1α, guidate dall'accoppiamento progressivo dell'RNA target, facilitino la fosforilazione e il successivo rilascio del target per garantire un turnover efficiente del complesso RISC nella silenziamento mediato da microRNA.
Lo studio dimostra che il messaggero secondario c-di-AMP inattiva direttamente l'antiportatore K+/H+ CpaA in *Bacillus subtilis*, rivelando un meccanismo di regolazione più complesso del previsto per l'adattamento osmotico batterico.
Gli autori riportano la prima sintesi di un complesso nitruro di Mn(V) ad alto stato di ossidazione stabilizzato all'interno di una proteina di *de novo* design, dimostrando che l'ambiente proteico ne inibisce il decadimento bimolecolare permettendo la sua caratterizzazione spettroscopica dettagliata e il suo utilizzo catalitico per reazioni di aziridinazione enantioselettiva.
Lo studio dimostra che la presenza di controioni ammonio e alchilammonio in atmosfere locali ricche di amine favorisce significativamente la polimerizzazione di nucleotidi 2',3'-ciclici in brevi oligomeri di RNA, suggerendo che tasche gassose ricche di ammoniaca generate dalla pirolisi di catrame organico nelle rocce sotterranee potrebbero aver accelerato l'evoluzione precoce dell'RNA.
Questo studio integra analisi strutturali, cinetiche e mutazionali di quattro esterasi macrolidiche di tipo Est per dimostrare che l'ibridazione e l'idrolisi, mediate da una "gabbia d'acqua" che favorisce un legame promiscuo e un posizionamento impreciso, sono i meccanismi chiave alla base della resistenza agli antibiotici macrolidi.
Lo studio dimostra che la scissione della GPIbα mediata dalla plasmina, piuttosto che quella del VWF, è responsabile della rottura degli aggregati piastrina-VWF indotti da ristocetina, suggerendo che il legame con il VWF favorisca tale scissione, sebbene il contributo di questo meccanismo alla dissoluzione dei complessi piastrina-VWF *in vivo* appaia limitato.
Lo studio dimostra che la sostituzione del DTT con il TCEP come agente riducente nella cristallizzazione dell'aldeide ossidasi umana (hAOX1) previene l'inattivazione enzimatica e permette l'ottenimento di cristalli ordinati ad alta risoluzione, aprendo la strada a nuove applicazioni come la cristallografia a risoluzione temporale.
Questo studio dimostra che la S-palmitoilazione reversibile della glutammato deidrogenasi mitocondriale ne inibisce l'attività enzimatica e ne causa la dissociazione dall'esa-mero attivo a dimeri, un processo che può essere ripristinato dalle tioesterasi APT1 e ABHD10, rivelando così un nuovo meccanismo di regolazione metabolica che collega il metabolismo lipidico mitocondriale al controllo di questo enzima chiave.
Questo studio presenta una piattaforma di screening ad alto rendimento basata su lisati cellulari umani che ha identificato la micotossina NT-2 come un nuovo inibitore della sintesi proteica nei mammiferi, il quale si lega al centro di trasferimento peptidilico del ribosoma 60S inducendo uno stato dormiente, dimostrando al contempo l'efficacia di tale approccio cellulare libero per la scoperta di nuovi inibitori.
Lo studio dimostra che il complesso R2TP, attraverso l'interazione specifica di PIH1D1 con p53, ne stabilizza i livelli proteici senza alterarne il dominio C-terminale, offrendo un nuovo meccanismo potenziale per il ripristino della funzione di p53 nelle cellule tumorali.
Lo studio rivela che FoTO1, una proteina chiave nella biosintesi del Taxolo, ottimizza la produzione del farmaco agendo sia come enzima catalitico che come organizzatore non catalitico delle P450, facilitando il trasferimento metabolico tra plastidi e reticolo endoplasmatico.