The Acridine Polymorph Landscape: Characterization and Selective Control by Additives
Questo studio combina la caratterizzazione sperimentale, la predizione della struttura cristallina e i calcoli termodinamici basati sull'apprendimento automatico per mappare il paesaggio dei polimorfi superficiali dell'acridina e chiarire come le somiglianze strutturali indotte dagli additivi e le energie di difetto governino il controllo selettivo dei polimorfi.
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Le molecole sono i mattoni fondamentali del mondo solido, ma non sono mattoni rigidi che si incastrano in un unico modo. Un singolo tipo di molecola può spesso organizzarsi in diverse strutture solide, proprio come un set di identici mattoncini Lego può essere assemblato per costruire una torre, un muro o un ponte. Nel mondo della chimica, queste diverse disposizioni solide sono chiamate polimorfi. Sebbene la ricetta chimica rimanga esattamente la stessa, il modo in cui le molecole si impilano cambia tutto. Una disposizione potrebbe essere morbida e sciogliersi rapidamente in acqua, mentre un'altra potrebbe essere dura e stabile, oppure una potrebbe condurre elettricità mentre l'altra no. Questo è fondamentale per le industrie che si affidano a materiali precisi, come quella farmaceutica, dove un farmaco potrebbe funzionare in una forma ma fallire o persino diventare dannoso in un'altra. La sfida per gli scienziati non è solo trovare queste diverse forme, ma capire come controllare quale di esse appaia quando una sostanza viene prodotta, e capire come guidare il processo verso il risultato desiderato.
I ricercatori hanno rivolto la loro attenzione a una molecola chiamata acridina, una sostanza chimica piatta e ad anello che è nota per essere una maestra del travestimento. È famosa per la sua capacità di cristallizzare in molte forme diverse, con almeno otto forme distinte già note alla scienza, oltre ad alcune altre che sono state riportate ma non pienamente confermate. Per anni, gli scienziati hanno osservato queste forme apparire e scomparire in diverse condizioni, ma le regole che governano il perché una forma prevalga su un'altra sono rimaste frustrantemente vaghe. Un team di scienziati ha ora combinato attuali esperimenti di laboratorio con una modellazione informatica avanzata per mappare l'intero panorama di queste possibilità. Volevano vedere le strutture nascoste, misurare la loro stabilità e testare se l'aggiunta di piccole quantità di altre sostanze chimiche potesse agire come un interruttore per selezionare una forma specifica.
Il viaggio è iniziato in laboratorio, dove il team ha fuso l'acridina e ha osservato il suo raffreddamento per vedere cosa sarebbe cresciuto. In passato, una forma specifica, nota come forma VIII, era stata vista solo quando la sostanza veniva fusa e poi raffreddata. I ricercatori sono riusciti a far crescere questa elusiva forma da una soluzione per la prima volta, confermando la sua esistenza in un nuovo contesto. Utilizzando potenti microscopi e raggi X, sono stati in grado di determinare l'esatta disposizione atomica della forma VIII, risolvendo un enigma che era rimasto aperto. Hanno osservato che quando l'acridina congela da una fusione, non sceglie un solo percorso. Al contrario, diverse forme possono apparire contemporaneamente, a volte crescendo l'una nell'altra come strati di una torta. Hanno visto la forma VIII germogliare per prima, solo per essere sopraffatta dalla forma III in alcuni punti, mentre la forma IV cresceva come fibre sottili e dritte. Questa miscelazione caotica suggeriva che le differenze di energia tra queste forme fossero incredibilmente piccole, rendendo difficile alla natura decidere quale costruire.
Per capire perché ciò accada, il team si è rivolto a un nuovo tipo di simulazione al computer. Invece di affidarsi alle vecchie e approssimative stime di come interagiscono gli atomi, hanno addestrato un sofisticato modello di intelligenza artificiale sul comportamento specifico delle molecole di acridina. Questo modello agisce come un microscopio virtuale altamente accurato, permettendo loro di calcolare l'energia di ogni possibile disposizione con grande precisione. Quando hanno eseguito questi calcoli, hanno scoperto che il panorama delle forme dell'acridina è effettivamente molto piatto. Le differenze di energia tra le forme stabili sono così minuscole che una leggera variazione di temperatura può ribaltare l'equilibrio. Le loro simulazioni hanno confermato che, a temperatura ambiente, una forma è leggermente più stabile di un'altra, ma all'aumentare della temperatura, la preferenza cambia. Ciò ha spiegato l'osservazione sperimentale secondo cui diverse forme appaiono a temperature diverse e che possono trasformarsi l'una nell'altra al variare del calore. I modelli informatici hanno riprodotto con successo il comportamento del mondo reale, mostrando che la complessa danza delle molecole è guidata da sottili forze termodinamiche che prima erano troppo difficili da misurare.
La parte più intrigante dello studio è stata testare se l'aggiunta di una piccola quantità di una sostanza chimica diversa potesse costringere l'acridina a scegliere una forma specifica. I ricercatori hanno mescolato l'acridina con diciotto diversi additivi, inclusi molecole che le somigliano molto, come l'antracene, e altre che hanno forme differenti. Hanno scoperto che l'aggiunta di una piccola percentuale di certe sostanze chimiche agiva come una potente guida. Quando hanno aggiunto l'antracene, l'acridina ha formato la struttura nota come forma II, un risultato che non si osserva senza additivi. Quando hanno aggiunto una diversa sostanza chimica, il 2,7-diidrossinaftalene, l'acridina è passata alla formazione della forma IV. Il team ha poi utilizzato i propri modelli informatici per spiegare perché ciò fosse accaduto. Hanno calcolato il costo energetico dell'inserimento di una molecola additiva nel reticolo cristallino di ciascuna forma di acridina. I risultati hanno mostrato che, per l'additivo che favoriva la forma II, il costo energetico era minimo quando veniva mescolato in quella specifica struttura. Allo stesso modo, l'additivo che favoriva la forma IV si inseriva più comodamente in quel particolare arrangiamento.
Oltre ai soli numeri dell'energia, i ricercatori hanno esaminato la forma e la geometria dei cristalli. Hanno confrontato il modo in cui le molecole sono impacchettate nell'additivo con il modo in cui sono impacchettate nelle diverse forme di acridina. Hanno scoperto che l'additivo che promuoveva la forma II era un quasi perfetto abbinamento strutturale con quella specifica forma, condividendo la stessa simmetria e densità di impacchettamento. L'additivo che promuoveva la forma IV corrispondeva alla geometria unica di quella forma, in particolare nel modo in cui le molecole orientavano i loro legami chimici. Ciò suggerisce che gli additivi funzionino agendo come un modello (template); essi forniscono una superficie o un seme che assomiglia così tanto alla forma desiderata che le molecole di acridina seguono naturalmente quel pattern durante la crescita. Lo studio conclude che il controllo di quale forma appaia non è una questione di fortuna, ma è il risultato del coordinamento tra la forma e le preferenze energetiche del sistema. Comprendendo queste profonde connessioni tra la forma delle molecole, l'energia del loro arrangiamento e l'influenza di additivi estranei, gli scienziati hanno ora una tabella di marcia più chiara per prevedere e controllare le forme solide di materiali complessi. Questo lavoro fornisce un quadro completo di come una singola molecola possa esistere in molti modi e di come possiamo imparare a scegliere quello di cui abbiamo bisogno.
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