Selective abundance of miR-290-295 in the adult Substantia Nigra dopamine neurons is neuroprotective via preservation of protein synthesis
Questo studio rivela che la ritenzione selettiva del cluster miR-290-295 specifico per le cellule staminali nei neuroni dopaminergici della Substantia Nigra adulta è neuroprotettiva, poiché bersaglia PTEN per sostenere la segnalazione PI3K-AKT-mTOR e la sintesi proteica, preservando così la biogenesi della dopamina e prevenendo la perdita neuronale.
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Il cervello si affida a minuscoli messaggeri chimici per coordinare il movimento, la ricompensa e la motivazione. Tra i messaggeri più critici c'è la dopamina, una sostanza prodotta da un gruppo specifico di cellule nervose situate in profondità nel mesencefalo. Queste cellule agiscono come un motore vitale per la capacità del corpo di muoversi con fluidità e sperimentare il piacere. Quando questi neuroni dopaminergici falliscono o muoiono, il risultato è spesso la malattia di Parkinson, una condizione caratterizzata da tremori, rigidità e perdita del controllo motorio. Per decenni, gli scienziati hanno compreso che la salute di questi neuroni dipende da una complessa orchestra di geni che si accendono e si spengono. Tuttavia, è emersa una scoperta sorprendente riguardante un set specifico di istruzioni genetiche che si riteneva fossero state spente per sempre una volta che una cellula fosse maturata.
Per molto tempo, il consenso scientifico ha sostenuto che determinati strumenti genetici siano esclusivi delle fasi iniziali della vita. Uno di questi strumenti è un gruppo di minuscole molecole di RNA note come miR-290-295. Nei primissimi giorni di un embrione, queste molecole sono abbondanti ed essenziali, aiutando le cellule staminali a crescere e dividersi. Man mano che un organismo si sviluppa e le sue cellule si specializzano in tipi distinti come neuroni, cellule cardiache o cellule della pelle, queste molecole specifiche delle cellule staminali tipicamente scompaiono, concluso il loro compito. Si assumeva che in un adulto completamente formato, queste molecole non sarebbero state reperibili nelle mature cellule nervose. Questo articolo sfida tale assunzione rivelando che, nel cervello adulto, una popolazione specifica di neuroni dopaminergici ha mantenuto attivi questi strumenti "embrionali", utilizzandoli per proteggere se stessi e mantenere la propria funzione durante tutta la vita.
I ricercatori si sono posti l'obiettivo di investigare il panorama molecolare della Substantia Nigra adulta, una piccola ma critica regione del mesencefalo densamente popolata da neuroni dopaminergici. Per scoprire quali istruzioni genetiche fossero uniche per queste cellule specifiche, hanno utilizzato una strategia intelligente che coinvolgeva una proteina chiamata Dicer, essenziale per l'elaborazione dei microRNA. Hanno ingegnerizzato geneticamente dei topi in modo che Dicer potesse essere spento specificamente all'interno dei neuroni dopaminergici del cervello adulto. Confrontando il corredo genetico di questi neuroni modificati con quelli normali, hanno cercato molecole che svanivano quando Dicer veniva rimosso. I risultati sono stati inaspettati. Invece di trovare comuni molecole del cervello adulto, la perdita più significativa è stata il cluster miR-290-295. Questa scoperta indicava che queste molecole da "cellula staminale" non solo erano presenti, ma erano in realtà i microRNA più abbondanti in questi maturi neuroni dopaminergici, molto più di quanto lo fossero in qualsiasi cellula vicina.
Lo studio ha poi esplorato cosa accade quando queste molecole vengono rimosse. Nei topi in cui l'intero cluster miR-290-295 era mancante dalla nascita, il numero di neuroni dopaminergici nel cervello adulto è diminuito significativamente e gli animali hanno mostrato segni di difficoltà di movimento simili al Parkinson. Per confermare che si trattasse di un problema di manutenzione piuttosto che solo di sviluppo, il team ha utilizzato strumenti avanzati di editing genico per eliminare queste molecole specificamente nei cervelli adulti di topi che si erano sviluppati normalmente. Entro pochi mesi, questi topi hanno iniziato a mostrare i primi segni di neurodegenerazione. I loro neuroni dopaminergici non morivano immediatamente, ma smettevano di produrre le proteine necessarie per sintetizzare la dopamina e trasportarla efficacemente. I neuroni perdevano essenzialmente la capacità di svolgere il proprio lavoro, portando a deficit comportamentali come la difficoltà nel salire su pali e l'incapacità di mantenere l'equilibrio su un'asta rotante.
I ricercatori sono andati più a fondo per comprendere il meccanismo dietro questa protezione. Hanno scoperto che il membro più abbondante di questo cluster, una molecola chiamata miR-292a-3p, agisce come un freno diretto su una proteina chiamata PTEN. Nel mondo della biologia cellulare, PTEN è un potente inibitore che blocca una via di sopravvivenza vitale nota come PI3K-AKT-mTOR. Questa via è responsabile del comando alla cellula di costruire nuove proteine. Quando miR-292a-3p è presente, mantiene PTEN sotto controllo, permettendo alla via di sopravvivenza di scorrere liberamente e garantendo un approvvigionamento costante di nuove proteine. Quando i ricercatori hanno rimosso miR-292a-3p, i livelli di PTEN sono aumentati bruscamente, bloccando il macchinario di produzione proteica. Il risultato è stato un collasso nella produzione di proteine essenziali, incluse quelle necessarie per sintetizzare la dopamina.
Per dimostrare che la perdita di sintesi proteica fosse la causa diretta del declino del neurone, il team ha utilizzato una tecnica che permetteva di marcare e visualizzare le proteine appena create. Hanno scoperto che nei neuroni privi del cluster miR-290-295, il tasso di creazione di nuove proteine crollava a livelli osservabili solo quando le cellule vengono avvelenate con specifici inibitori. Ciò ha confermato che le molecole staminali non erano solo reliquie del passato, ma stavano attivamente guidando la produzione quotidaria delle proteine che mantengono il neurone vivo e funzionale. Inoltre, quando i ricercatori hanno reintrodotto miR-292a-3p nei neuroni danneggiati, sono stati in grado di salvare le cellule, ripristinando i livelli proteici e prevenendo il declino comportamentale. Questo effetto di salvataggio è stato osservato anche in un modello in cui i neuroni erano stati esposti a una sostanza chimica tossica, suggerendo che queste molecole forniscano uno scudo robusto contro lo stress ambientale.
Le implicazioni di questo lavoro vanno oltre un semplice elenco di geni. Rivela che il cervello non scarta semplicemente gli strumenti della sua giovinezza mentre invecchia. Al contrario, nel caso specifico dei neuroni dopaminergici, esso conserva un meccanismo simile a quello delle cellule staminali per garantire la propria sopravvivenza. Mantenendo attivo il cluster miR-290-295, questi neuroni mantengono un alto livello di sintesi proteica, che è critico per la loro funzione e resistenza ai danni. Lo studio suggerisce che la vulnerabilità di queste cellule nel Parkinson potrebbe essere legata al fallimento di questo meccanismo protettivo. Mentre questi neuroni invecchiano, se l'espressione di queste molecole protettive declina, i neuroni possono perdere la capacità di produrre le proteine di cui hanno bisogno, portando alla degenerazione osservata nei pazienti. Questa scoperta apre una nuova prospzione su come i neuroni maturi vengano mantenuti e suggerisce che la riattivazione di questi antichi percorsi delle cellule staminali potrebbe essere una potente strategia per proteggere il cervello contro le malattie neurodegenerative.
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