Selective abundance of miR-290-295 in the adult Substantia Nigra dopamine neurons is neuroprotective via preservation of protein synthesis
Cette étude révèle que la rétention sélective du groupe miR-290-295 spécifique aux cellules souches dans les neurones dopaminergiques de la substance noire adulte est neuroprotectrice, car il cible PTEN pour maintenir la signalisation PI3K-AKT-mTOR et la synthèse protéique, préservant ainsi la biogenèse de la dopamine et empêchant la perte neuronale.
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Le cerveau s'appuie sur de minuscules messagers chimiques pour coordonner le mouvement, la récompense et la motivation. Parmi les messagers les plus critiques figure la dopamine, une substance produite par un groupe spécifique de cellules nerveuses situées profondément dans le mésencéphale. Ces cellules agissent comme un moteur vital pour la capacité du corps à bouger avec fluidité et à ressentir du plaisir. Lorsque ces neurones dopaminergiques échouent ou meurent, le résultat est souvent la maladie de Parkinson, une affection caractérisée par des tremblements, une raideur et une perte de contrôle moteur. Pendant des décennies, les scientifiques ont compris que la santé de ces neurones dépend d'un orchestre complexe de gènes qui s'activent et se désactivent. Cependant, une découverte surprenante a émergé concernant un ensemble spécifique d'instructions génétiques qui étaient supposées être éteintes pour toujours une fois qu'une cellule arrivait à maturité.
Pendant longtemps, le consensus scientifique soutenait que certains outils génétiques sont exclusifs aux premiers stades de la vie. L'un de ces outils est un groupe de minuscules molécules d'ARN connu sous le nom de miR-290-295. Dans les premiers jours d'un embryon, ces molécules sont abondantes et essentielles, aidant les cellules souches à croître et à se diviser. À mesure qu'un organisme se développe et que ses cellules se spécialisent en types distincts comme les neurones, les cellules cardiaques ou les cellules cutanées, ces molécules spécifiques aux cellules souches disparaissent généralement, leur travail étant accompli. On supposait que chez un adulte pleinement formé, ces molécules seraient introuvables dans les neurones matures. Cet article remet en question cette supposition en révélant que, dans le cerveau adulte, une population spécifique de neurones dopaminergiques a conservé ces outils « embryonnaires » actifs, les utilisant pour se protéger et maintenir leur fonction tout au long de la vie.
Les chercheurs ont entrepris d'étudier le paysage moléculaire de la substance noire adulte, une région petite mais critique du mésencéphale regorgeant de neurones dopaminergiques. Pour découvrir quelles instructions génétiques étaient uniques à ces cellules spécifiques, ils ont utilisé une stratégie ingénieuse impliquant une protéine appelée Dicer, essentielle au traitement des micro-ARN. Ils ont modifié génétiquement des souris de sorte que Dicer puisse être désactivé spécifiquement dans les neurones dopaminergiques du cerveau adulte. En comparant le profil génétique de ces neurones modifiés à celui des neurones normaux, ils ont cherché les molécules qui disparaissaient lorsque Dicer était retiré. Les résultats furent inattendus. Au lieu de trouver des molécules communes du cerveau adulte, la perte la plus significative fut le groupe miR-290-295. Cette découverte indiquait que ces molécules de « cellules souches » étaient non seulement présentes, mais qu'elles étaient en fait les micro-ARN les plus abondants dans ces neurones dopaminergiques matures, bien plus que dans les cellules voisines.
L'étude a ensuite exploré ce qui se passe lorsque ces molécules sont retirées. Chez les souris où l'ensemble du groupe miR-290-295 était absent dès la naissance, le nombre de neurones dopaminergiques dans le cerveau adulte a chuté de manière significative, et les animaux ont montré des signes de difficultés de mouvement similaires à la maladie de Parkinson. Pour confirmer qu'il s'agissait d'un problème de maintenance plutôt que de simple développement, l'équipe a utilisé des outils d'édition génique avancés pour supprimer ces molécules spécifiquement dans les cerveaux adultes de souris qui s'étaient développées normalement. En l'espace de quelques mois, ces souris ont commencé à présenter les premiers signes de neurodégénérescence. Leurs neurones dopaminergiques ne sont pas morts immédiatement, mais ils ont cessé de produire les protéines nécessaires pour fabriquer la dopamine et la transporter efficacement. Les neurones ont essentiellement perdu leur capacité à faire leur travail, entraînant des déficits comportementaux tels que des difficultés à grimper sur des poteaux et une incapacité à garder l'équilibre sur une tige rotative.
Les chercheurs ont creusé davantage pour comprendre le mécanisme derrière cette protection. Ils ont découvert que le membre le plus abondant de ce groupe, une molécule appelée miR-292a-3p, agit comme un frein direct sur une protéine nommée PTEN. Dans le monde de la biologie cellulaire, PTEN est un puissant inhibiteur qui interrompt une voie de survie vitale connue sous le nom de PI3K-AKT-mTOR. Cette voie est responsable de l'ordre donné à la cellule de construire de nouvelles protéines. Lorsque le miR-292a-3p est présent, il maintient PTEN sous contrôle, permettant à la voie de survie de fonctionner librement et assurant un approvisionnement constant en nouvelles protéines. Lorsque les chercheurs ont retiré le miR-292a-3p, les niveaux de PTEN ont bondi, coupant la machinerie de fabrication des protéines. Le résultat fut un effondrement de la production de protéines essentielles, y compris celles requises pour synthétiser la dopamine.
Pour prouver que la perte de synthèse protéique était la cause directe du déclin des neurones, l'équipe a utilisé une technique permettant de marquer et de visualiser les protéines nouvellement fabriquées. Ils ont découvert que dans les neurones dépourvus du groupe miR-290-295, le taux de création de nouvelles protéines chutait à des niveaux observés uniquement lorsque les cellules sont empoisonnées par des inhibiteurs spécifiques. Cela a confirmé que les molécules de cellules souches n'étaient pas de simples reliques du passé, mais qu'elles dirigeaient activement la fabrication quotidienne des protéines qui maintiennent le neurone vivant et fonctionnel. De plus, lorsque les chercheurs ont réintroduit le miR-292a-3p dans les neurones endommagés, ils ont été capables de sauver les cellules, restaurant les niveaux de protéines et empêchant le déclin comportemental. Cet effet de sauvetage a également été observé dans un modèle où les neurones étaient exposés à une substance chimique toxique, suggérant que ces molécules constituent un bouclier robuste contre le stress environnemental.
Les implications de ce travail dépassent la simple liste de gènes. Elles révèlent que le cerveau ne se contente pas de jeter les outils de sa jeunesse en vieillissant. Au contraire, dans le cas spécifique des neurones dopaminergiques, il conserve un mécanisme de type cellule souche pour assurer sa propre survie. En maintenant le groupe miR-290-295 actif, ces neurones maintiennent un niveau élevé de synthèse protéique, ce qui est crucial pour leur fonction et leur résistance aux dommages. L'étude suggère que la vulnérabilité de ces cellules dans la maladie de Parkinson pourrait être liée à la défaillance de ce mécanisme de protection. À mesure que ces neurones vieillissent, si l'expression de ces molécules protectrices diminue, les neurones peuvent perdre leur capacité à produire les protéines dont ils ont besoin, conduisant à la dégénérescence observée chez les patients. Cette découverte ouvre une nouvelle perspective sur la façon dont les neurones matures sont maintenus et suggère que la réactivation de ces voies anciennes de cellules souches pourrait être une stratégie puissante pour protéger le cerveau contre les maladies neurodégénératives.
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