Immune pathways that regulate neutrophil activation and replenishment prevent persistent pneumococcal colonization

Sintesi Tecnica

Definizione del Problema
Streptococcus pneumoniae (Spn) colonizza frequentemente la rinofaringe, una condizione che è spesso asintomatica ma che funge da primo passo critico nella patogenesi della malattia pneumococcica invasiva. Sebbene la colonizzazione tipicamente si risolva entro giorni o settimane negli ospiti wild-type (WT), i meccanismi immunitari specifici che impediscono che questa colonizzazione diventi persistente (durante mesi) non sono ancora stati pienamente elucidati. Comprendere queste vie regolatorie è essenziale per comprendere come l'ospite prevenga l'infezione mucosa a lungo termine causata da questo principale patogeno opportunista.

Metodologia
Lo studio ha utilizzato un modello murino per investigare la durata della colonizzazione nasofaringea primaria da parte di Spn. I ricercatori hanno impiegato modelli di knockout genetico per interrompere specifiche vie di segnalazione immunitaria, concentrandosi in particolare sulle vie del Recettore dell'Interleuchina-17 A (IL-17RA) e del Recettore dell'Interleuchina-1 (IL-1R). Per caratterizzare le conseguenze molecolari e cellulari di tali interruzioni, gli autori hanno eseguito un'analisi di sequenziamento dell'RNA (RNA-seq) sul tessuto nasale. Ciò è stato completato da citometria a flusso e saggi immunologici per valutare le popolazioni di neutrofili, l'espressione dei marcatori di superficie (specificamente CD11b) e l'espressione delle molecole di adesione endoteliale.

Risultati Chiave
L'indagine ha rivelato ruoli distinti ma cooperativi per la segnalazione di IL-17RA e IL-1R nel controllo della colonizzazione da parte di Spn:

1. Segnalazione di IL-17RA e Reintegro dei Neutrofili:

   • In assenza di segnalazione IL-17RA, la colonizzazione da parte di Spn è diventata persistente, durando oltre sei mesi, mentre si è risolta entro giorni o settimane nei topi WT.
   • L'analisi RNA-seq ha indicato che la segnalazione IL-17RA non è principalmente responsabile della guida dell'espressione delle chemochine specifiche dei neutrofili; invece, la sua funzione critica è il reintegro dei neutrofili all'interno del tessuto nasale, che altrimenti verrebbero esauriti durante l'infezione.
   • Meccanicisticamente, la segnalazione IL-17RA promuove l'espressione di molecole di adesione delle cellule endoteliali. Queste molecole facilitano il traffico dei neutrofili dalla circolazione nel tessuto nasale, garantendo una presenza sostenuta di queste cellule immunitarie.

2. Segnalazione di IL-1R e Attivazione dei Neutrofili:

   • Anche i topi privi di segnalazione IL-1R hanno mostrato una colonizzazione persistente da parte di Spn.
   • A differenza di IL-17RA, la segnalazione IL-1R non è necessaria per l'espressione di IL-17A o per il reclutamento iniziale dei neutrofili.
   • Invece, la segnalazione IL-1R è essenziale per l'attivazione dei neutrofili già presenti nel tessuto nasale. Questa attivazione è caratterizzata da un aumento dell'espressione di superficie di CD11b, un recettore critico per la fagocitosi di Spn mediata da opsonizzazione del complemento.

3. Effetto Sinergico:

   • La perdita di ciascuna via individualmente ha portato a una colonizzazione persistente.
   • Quando entrambi i percorsi sono stati rimossi, è stato osservato un effetto additivo, compromettendo ulteriormente la capacità dell'ospite di eliminare i batteri.

Significato e Rivendicazioni
L'articolo conclude che prevenire l'infezione mucosa persistente da parte di S. pneumoniae richiede la presenza sostenuta e l'attività funzionale dei neutrofili. Lo studio identifica che questi due requisiti sono soddisfatti attraverso la cooperazione di due distinte vie di segnalazione immunitaria: la segnalazione IL-17RA assicura il continuo reintegro dei neutrofili nel tessuto tramite l'adesione endoteliale, mentre la segnalazione IL-1R potenzia la capacità funzionale di queste cellule di eliminare il patogeno attraverso la fagocitosi. Questi risultati forniscono una visione meccanicistica di come il sistema immunitario dell'ospite coordini la dinamica dei neutrofili per risolvere la colonizzazione nasofaringea e prevenire la transizione verso la malattia invasiva.