Patient-derived IgG Amplifies Fcγ Receptor-Dependent Colonic Inflammation During Immune Checkpoint Blockade

Il moderno trattamento del cancro ha sbloccato un nuovo e potente modo per combattere la malattia, insegnando al sistema immunitario del corpo a riconoscere e distruggere i tumori. Questi trattamenti, noti come inibitori dei checkpoint immunitari, funzionano rimuovendo i freni biologici che normalmente mantengono il sistema immunitario sotto controllo, permettendogli di attaccare le cellule cancerose con rinnovato vigore. Tuttavia, questo stesso potere scatenato può talvolta rivoltarsi contro il paziente, causando l'attacco del sistema immunitario ai tessuti sani. Uno degli effetti collaterali più gravi e limitanti è l'infiammazione del colon, una condizione che può costringere i medici a interrompere la terapia oncologica salvavita. Sebbene gli scienziati sappiano che questo effetto collaterale si verifica, non hanno ancora compreso appieno perché alcuni pazienti sviluppino un'infiammazione grave mentre altri no, lasciando un vuoto critico nella previsione di chi sia a rischio.

Uno studio recente si è proposto di indagare se gli anticorpi che circolano nel sangue di un paziente prima del trattamento possano prevedere questa reazione severa. Gli anticorpi sono proteine a forma di Y prodotte dal sistema immunitario per identificare e neutralizzare minacce come batteri o virus. I ricercatori si sono concentrati su un gruppo di pazienti affetti da melanoma, un tipo di tumore della pelle, che stavano per iniziare il trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari. Hanno analizzato il sangue di questi pazienti per cercare modelli specifici nei loro anticorpi. Hanno scoperto che i pazienti che in seguito sviluppavano un'infiammazione grave del colon trasportavano una collezione distinta di anticorpi. Questa collezione era caratterizzata da una forte reazione alle proteine solitamente presenti sui tumori, ma da una nota mancanza di anticorpi che tipicamente aiutano a regolare il sistema immunitario e a proteggere il rivestimento dell'intestino.

Per capire se questi anticorpi fossero solo un segno del problema o una causa attiva dello stesso, i ricercatori sono passati dall'osservazione umana agli esperimenti controllati. Hanno prelevato campioni di sangue da pazienti che avevano sperimentato un'infiammazione grave del colon e da quelli che non l'avevano sperimentata. Da questi campioni, hanno isolato gli anticorpi e li hanno trasferiti in topi. Alcuni di questi topi avevano un sistema immunitario normale, mentre altri erano stati modificati geneticamente per avere recettori simili a quelli umani sulle loro cellule che interagiscono specificamente con gli anticorpi umani. I topi sono stati poi trattati con gli stessi farmaci antitumorali utilizzati negli esseri umani.

I risultati hanno rivelato un meccanismo specifico in atto. Quando gli anticorpi dei pazienti con infiammazione grave sono stati somministrati a topi con sistemi immunitari normali, non è accaduto nulla. Il colon è rimasto sano. Tuttavia, quando quegli stessi anticorpi sono stati somministrati ai topi con recettori simili a quelli umani, i farmaci hanno scatenato una risposta infiammatoria significativa nel colon. Gli anticorpi da soli non erano sufficienti a causare danni; richiedevano i specifici recettori simili a quelli umani per amplificare la reazione. In questi topi, la presenza degli anticorpi derivati dai pazienti ha rimodellato le popolazioni di cellule immunitarie nell'intestino, rendendole più aggressive e inclini a causare danni.

Lo studio suggerisce che la storia del sistema immunitario, scritta negli anticorpi che una persona trasporta prima del trattamento, può condizionare il corpo a reagire severamente a questi farmaci. Sembra che una specifica miscela di anticorpi, combinata con la presenza di recettori simili a quelli umani, crei un percorso per l'infiammazione che non è presente in tutti. Questa scoperta indica l'asse del recettore IgG-Fc gamma come un fattore chiave nel determinare chi è suscettibile a questo grave effetto collaterale. Sebbene la ricerca non offra ancora una cura o un modo per prevenire la reazione in tutti i casi, essa fornisce un quadro più chiaro del macchinario biologico coinvolto, avvicinando il campo alla comprensione del perché questi trattamenti a volte vadano male per individui specifici.