Patient-derived IgG Amplifies Fcγ Receptor-Dependent Colonic Inflammation During Immune Checkpoint Blockade

Moderne kankerbehandelingen hebben een krachtige nieuwe manier ontsloten om de ziekte te bestrijden door het eigen immuunsysteem van het lichaam te leren tumoren te herkennen en te vernietigen. Deze behandelingen, bekend als immuuncheckpointremmers, werken door de biologische remmen te verwijderen die het immuunsysteem normaal gesproken in toom houden, waardoor het met hernieuwde kracht de kankercellen kan aanvallen. Deze ontketende kracht kan zich echter soms tegen de patiënt keren, waardoor het immuunsysteem gezond weefsel aanvalt. Een van de meest ernstige en beperkende bijwerkingen is ontsteking in de dikke darm, een conditie die artsen kan dwingen om de levensreddende kankertherapie te staken. Hoewel wetenschappers weten dat deze bijwerking voorkomt, begrijpen zij nog niet volledig waarom sommige patiënten ernstige ontstekingen ontwikkelen terwijl anderen dat niet doen, wat een kritieke kloof achterlaat in het voorspellen van wie er risico loopt.

Een recente studie onderzocht of de antilichamen die in het bloed van een patiënt circuleren vóór de behandeling, deze ernstige reactie konden voorspellen. Antilichamen zijn Y-vormige eiwitten die door het immuunsysteem worden geproduceerd om bedreigingen zoals bacteriën of virussen te identificeren en te neutraliseren. De onderzoekers richtten zich op een groep patiënten met melanoom, een vorm van huidkanker, die op het punt stonden te beginnen met een behandeling met immuuncheckpointremmers. Zij analyseerden het bloed van deze patiënten om te zoeken naar specifieke patronen in hun antilichamen. Ze ontdekten dat patiënten die later ernstige darmontsteking ontwikkelden, een specifieke verzameling antilichamen bij zich droegen. Deze verzameling werd gekenmerkt door een sterke reactie op eiwitten die gewoonlijk op tumoren worden gevonden, maar door een opvallend gebrek aan antilichamen die normaal gesproken helpen het immuunsysteem te reguleren en de wand van de darm te beschermen.

Om te begrijpen of deze antilichamen slechts een teken van het probleem waren of een actieve oorzaak ervan, gingen de onderzoekers van menselijke observatie over naar gecontroleerde experimenten. Zij namen bloedmonsters van patiënten die ernstige darmontsteking hadden ervaren en van patiënten die dat niet hadden ervaren. Uit deze monsters isoleerden zij de antilichamen en brachten deze over naar muizen. Sommige van deze muizen hadden een normaal immuunsysteem, terwijl andere genetisch gemodificeerd waren om mensachtige receptoren op hun cellen te hebben die specifiek interageren met menselijke antilichamen. De muizen werden vervolgens behandeld met dezelfde kankerbestrijdende medicijnen als bij mensen worden gebruikt.

De resultaten onthulden een specifiek werkend mechanisme. Wanneer de antilichamen van patiënten met ernstige ontstekingen werden toegediend aan muizen met normale immuunsystemen, gebeurde er niets. De dikke darm bleef gezond. Echter, wanneer diezelfde antilichamen werden toegediend aan de muizen met mensachtige receptoren, veroorzaakten de medicijnen een significante ontstekingsreactie in de dikke darm. De antilichamen alleen waren niet voldoende om schade aan te richten; ze hadden de specifieke mensachtige receptoren nodig om de reactie te versterken. In deze muizen zorgde de aanwezigheid van de uit de patiënt afgeleide antilichamen voor een herstructurering van de populaties immuuncellen in de darm, waardoor ze agressiever werden en vatbaarder voor schade.

De studie suggereert dat de geschiedenis van het immuunsysteem, geschreven in de antilichamen die iemand draagt vóór de behandeling, het lichaam kan conditioneren om heftig op deze medicijnen te reageren. Het lijkt erop dat een specifieke mix van antilichamen, gecombineerd met de aanwezigheid van mensachtige receptoren, een pad creëert voor ontsteking dat niet bij iedereen aanwezig is. Deze bevinding wijst op de IgG-Fc gamma-receptoras als een cruciale factor bij het bepalen van wie vatbaar is voor deze ernstige bijwerking. Hoewel het onderzoek nog geen genezing biedt of een manier om de reactie in alle gevallen te voorkomen, geeft het een duidelijker beeld van de biologische machinerie die in het spel is, waardoor het vakgebied dichter bij het begrijpen komt van waarom deze behandelingen soms bij specifieke individuen fout gaan.