RNAPII and XPC remodel the 3D genome for UV repair

All'interno del nucleo di ogni cellula umana, il DNA che trasporta le nostre istruzioni genetiche non è un filo sciolto e aggrovigliato. Al contrario, è ripiegato in un'architettura tridimensionale complessa, organizzata in loop e domini che avvicinano parti distanti del genoma. Questa ripiegatura non è statica; è altamente elastica, in costante movimento per permettere alla cellula di leggere i suoi geni o di rispondere ai danni. Una delle minacce più pericolose per questo codice genetico è la luce ultravioletta, che può causare lesioni chimiche nel DNA. Per sopravvivere, le cellule si affidano a un sistema di riparazione chiamato riparazione per escissione di nucleotidi, un meccanismo che scansiona il genoma, trova questi punti danneggiati e li ripara. Per decenni, gli scienziati hanno compreso come funziona questo macchinario di riparazione a livello molecolare, ma una domanda cruciale rimaneva: come interagisce questo processo di riparazione con la struttura su larga scala, tridimensionale, del genoma? Il danno si limita a risiedere all'interno di una struttura statica, o l'atto di ripararlo rimodella attivamente lo spazio circostante?

Un nuovo studio affronta questa questione osservando cosa accade quando le cellule umane vengono esposte alla luce ultravioletta e come la loro architettura interna risponde. Ricerche precedenti avevano dimostrato che la luce UV causa una ristrutturazione del genoma, ma quegli studi erano limitati a cellule in grado di riparare normalmente il DNA. Ciò rendeva difficile capire se i cambiamenti nella struttura fossero un risultato diretto del lavoro del macchinario di riparazione o semplicemente un effetto collaterale del danno stesso. Per risolvere il problema, i ricercatori hanno esaminato cellule specificamente carenti nella riparazione, confrontandole con cellule sane, e hanno combinato queste osservazioni con simulazioni al computer del comportamento dei loop del DNA. Si sono concentrati su due proteine chiave: l'RNA polimerasi II, una macchina che legge i geni per produrre proteine, e XPC, una proteina che funge da sensore per il danno al DNA in tutto il genoma.

I ricercatori hanno scoperto che, quando la luce UV colpisce la cellula, innesca una specifica catena di eventi che restringe la struttura del genoma. Normalmente, l'esposizione alla luce UV causa la chiusura della trascrizione cellulare, un processo che tipicamente farebbe allungare i loop del DNA e rendere il genoma più lasso. Tuttavia, lo studio rivela che il macchinario di riparazione combatte contro questo allentamento. Sia l'RNA polimerasi II che la proteina XPC agiscono come ancoraggi che vincolano il movimento dei loop di DNA. Nelle simulazioni al computer che modellavano come il DNA viene tirato e ripiegato, queste proteine sono state mostrate mentre impedivano ai loop di allungarsi. Invece di rendere il genoma più aperto e disordinato, la presenza di queste proteine porta a loop di cromatina più corti e a domini più forti e rinforzati.

Questo irrigidimento strutturale non è un incidente passivo; sembra essere una strategia attiva per aiutare la cellula a sopravvivere. Mantenendo i loop corti e i domini rinforzati, la cellula crea un ambiente più compatto che rende più facile per il macchinario di riparazione trovare e correggere i punti danneggiati. Lo studio suggerisce che l'RNA polimerasi II faccia molto di più che iniziare il processo di riparazione dei danni in geni specifici; essa aiuta a creare uno stato genomico globale che sia pronto per la riparazione. Allo stesso modo, XPC si dimostra un motore attivo di questa riorganizzazione tridimensionale, piuttosto che un semplice osservatore passivo del danno. I risultati indicano che il processo di riparazione e la struttura del genoma sono profondamente coordinati, con il macchinario di riparazione che rimodella attivamente il paesaggio nucleare per garantire che l'integrità del codice genetico sia preservata.