RNAPII and XPC remodel the 3D genome for UV repair

在每个人类细胞的细胞核内，携带我们遗传指令的 DNA 并非一团松散、缠绕的线绳。相反，它被折叠成一种复杂的、三维的架构，组织成环状和结构域，将基因组中相距甚远的部分拉近在一起。这种折叠并非静态的；它是高度弹性的，不断发生偏移，以允许细胞读取其基因或对损伤做出反应。紫外线是这种遗传密码最危险的威胁之一，它会导致 DNA 产生化学损伤。为了生存，细胞依赖一种被称为核苷酸切除修复的修复系统，这是一种扫描基因组、寻找这些受损位点并将其修复的机制。几十年来，科学家们已经了解了这种修复机器在分子水平上是如何工作的，但一个关键问题仍然存在：这一修复过程是如何与基因组的大尺度三维结构相互作用的？损伤仅仅是存在于一个静态结构中，还是修复行为本身会主动重塑周围的空间？

一项新研究通过观察人类细胞暴露在紫外线下时会发生什么，以及其内部架构如何响应，来解决这一问题。先前的研究表明，紫外线会导致基因组发生重构，但那些研究仅限于能够正常修复 DNA 的细胞。这使得研究人员难以判断结构的改变是修复机制运作的直接结果，还是仅仅是损伤本身的副作用。为了解决这个问题，研究人员检查了专门缺乏修复能力的细胞，并将其与健康细胞进行对比，同时结合了关于 DNA 环如何行为的计算机模拟。他们重点关注了两种关键蛋白质：RNA 聚合酶 II（一种通过读取基因来制造蛋白质的机器）和 XPC（一种在整个基因组范围内充当 DNA 损伤传感器的蛋白质）。

研究人员发现，当紫外线照射细胞时，它会触发一系列特定的连锁反应，使基因组结构变得更加紧致。通常情况下，暴露于紫外线会导致细胞停止转录，而这一过程通常会导致 DNA 环变长且基因组变得松散。然而，研究揭示了修复机制在对抗这种松弛过程。RNA 聚合酶 II 和 XPC 蛋白质都充当了约束 DNA 环运动的“锚”。在模拟 DNA 被拉伸和折叠过程的计算机模拟中，这些蛋白质被证明能够阻止 DNA 环过度伸展。这些蛋白质的存在使得基因组并没有变得更加开放和无序，反而导致了更短的染色质环和更强、更稳固的结构域。

这种结构的紧致化并非被动的意外；它似乎是帮助细胞生存的一种主动策略。通过保持 DNA 环的缩短和结构域的强化，细胞创造了一个更加紧凑的环境，使修复机制更容易找到并修复受损位点。研究表明，RNA 聚合酶 II 不仅仅是在特定基因中启动修复过程，它还助于创造一种全基因组范围内的状态，以随时准备进行修复。同样，XPC 被证明是这种三维重构的主动驱动者，而非仅仅是损伤的被动观察者。研究结果表明，修复过程与基因组结构是深度协调的，修复机制通过主动重塑核景观，以确保遗传密码的完整性得以保存。