Rare variants drive high variance in human ancestral fitness at mutation-selection-drift balance

Problema
Una questione centrale nella genetica umana è se la variazione nel carico genetico delle mutazioni incondizionatamente deleterie contribuisca in modo sostanziale alla variabilità nelle malattie e nel fitness umano. Sebbene i punteggi di rischio poligenico (PRS) basati su varianti comuni siano lo standard, essi spesso non riescono a catturare l' "ereditabilità mancante" osservata negli studi su pedigree. I modelli precedenti del carico mutazionale si sono spesso concentrati sul "carico di ritardo" (la differenza tra il fitness medio della popolazione e un individuo ipotetico privo di mutazioni), portando al "paradosso del carico mutazionale" di costi di fitness assurdi. Inoltre, le stime standard del tasso di mutazione deleteria ($U$) derivate dal vincolo di sequenza ($U_{obs}$) probabilmente sottostimano il tasso reale perché non tengono conto delle mutazioni debolmente deleterie che si fissano a tassi neutri. Inoltre, molti modelli ignorano gli effetti della deriva genetica sulla varianza del carico, in particolare la probabilità che i siti siano monomorfici, il che è critico per i genomi umani dove le nuove mutazioni sono rare rispetto alla dimensione effettiva della popolazione.

Metodologia
Gli autori sviluppano un quadro matematico per risolvere l'equilibrio mutazione-selezione-deriva (MSD) piuttosto che il semplice equilibrio mutazione-selezione.

1. Stima rivista di $U$: Essi correggono il tasso di mutazione deleteria osservato ($U_{obs}$) per stimare il tasso totale di mutazione deleteria umana ($U$). Tengono conto del fatto che $U_{obs}$ omette le mutazioni debolmente deleterie che si fissano. Utilizzando una Distribuzione degli Effetti del Fitness (DFE) inferita dalle mutazioni non sinonime umane (specificamente il campione ESP) e dalle regioni non codificanti ultra-conservate, calcolano la probabilità che la selezione impedisca la fissazione. Ciò produce un fattore di correzione in cui $U \approx 1,34 U_{obs} \text{ a } 1,68 U_{obs}$ a seconda dei parametri della DFE.
2. Modellazione della Varianza: Modellano la varianza nel logaritmo del fitness relativo ($\sigma_r^2$) attraverso il genoma. A differenza delle precedenti approssimazioni di diffusione che assumono che i siti siano sempre in segregazione, incorporano la probabilità di monomorfismo utilizzando la teoria delle code (processo di Poisson per l'arrivo delle mutazioni e tempo medio di segregazione).
3. Parametri: Il modello utilizza un tasso di mutazione per sito per diploide realistico ($\mu = 1,515 \times 10^{-8}$), una dimensione effettiva della popolazione ($N_e = 11.300$) e una DFE distribuita secondo una gamma con coefficienti di selezione medi ($\bar{s}$) variabili da $0,00064$a$0,01$ e un coefficiente di variazione (CV) di $2,43$.
4. Metriche: Invezione del carico di ritardo, calcolano il vantaggio di fitness del 75° percentile rispetto al 25° percentile (vantaggio Q75-Q25) e il fitness assoluto del miglior individuo ($W_b$) per garantire la plausibilità biologica.

Contributi Chiave

• Correzione del Tasso di Mutazione: Lo studio dimostra che il tasso totale di mutazione deleteria umana è significativamente più alto delle stime basate sul vincolo, stimando $U > 3,8$ (con un limite superiore vicino a $13$), principalmente a causa dell'inclusione di mutazioni debolmente deleterie.
• Quantificazione della Varianza del Carico: Gli autori forniscono un calcolo rigoroso della varianza nel fitness ancestrale umano attribuibile alle mutazioni incondizionatamente deleterie sotto l'equilibrio MSD.
• Ruolo delle Varianti Rare: Il modello suddivide la varianza del carico per frequenza allelica, dimostrando che le varianti rare (frequenza < 1%) e le varianti ultra-rare (frequenza < 0,01%) sono i principali motori della varianza del fitness.
• Effetti della Deriva: Il documento chiarisce che, sebbene la deriva possa aumentare la frequenza degli alleli deleteri, essa aumenta anche la perdita di alleli (monomorfismo), il che riduce la varianza complessiva del fitness rispetto ai modelli deterministici.

Risultati

• Varianza del Fitness: Due esseri umani tipici differiscono nel fitness ancestrale del 17–33% data l'incertezza in $U$, o del 6–49% considerando una vasta gamma di DFE alternative (inclusi i limiti inferiori per $\bar{s}$).
• Fonte di Varianza: Le varianti rare con frequenze inferiori all'1% spiegano circa l'83–99% della varianza nel logaritmo del fitness, a seconda del coefficiente di selezione medio. Le varianti ultra-rare (<0,01%) contribuiscono in modo sostanziale a questa quota.
• Plausibilità Biologica: Il modello prevede che il miglior individuo nella popolazione abbia un numero atteso di prole vitale ($W_b$) inferiore a $2,2$e$3,0$, il che è coerente con i vincoli della storia del ciclo vitale umano (limite superiore < $6,5$), risolvendo il paradosso del carico mutazionale.
• Applicabilità Inter-specie: Un'alta variazione nel carico è prevista per altri mammiferi con grandi coefficienti di selezione medi e alti tassi di mutazione (ad es. topi), ma non per specie come Drosophila dove i coefficienti di selezione medi sono molto più piccoli.
• Impatto della Deriva: Contrariamente ad alcune affermazioni precedenti, l'inclusione della deriva (e della probabilità di monomorfismo) diminuisce moderatamente la variazione nel carico rispetto ai modelli di equilibrio mutazione-selezione deterministici.

Significatività
L'articolo sostiene che le mutazioni rare e incondizionatamente deleterie sono una fonte importante di variazione nel fitness e nella suscettibilità alle malattie umane. Questa elevata varianza nel carico genetico aiuta a spiegare perché l'ereditabilità osservata negli studi su pedigree è spesso mancante negli studi di associazione genome-wide (GWAS) che si affidano a varianti comuni. Gli autori suggeriscono che identificare individui ad alto rischio di malattia potrebbe richiedere metodi capaci di valutare varianti rare e ultra-rare, come la predizione dell'effetto delle varianti tramite il sequenziamento dell'intero genoma, piuttosto che fare affidamento esclusivamente sui punteggi di rischio poligenico derivati da varianti comuni. I risultati supportano il modello "omnigenico", in cui le mutazioni in geni periferici contribuiscono diffusamente al rischio di malattia. Gli autori sottolineano inoltre l'importanza etica di comprendere il carico genetico per promuovere società eque, condannando esplicitamente gli usi storici impropri dei concetti di carico genetico per politiche discriminatorie.